白介素37的生物学特性及其与疾病的相关性研究进展

张帆，刘健，端淑杰

(1．安徽省中医药大学，合肥 230038；2.安徽省中医药大学第一附属医院风湿科)

白细胞介素-37(IL-37)属于白细胞介素-1(IL-1)家族中第七个被记载的细胞因子。其主要是经巨噬细胞抑制前炎性细胞因子的产物，并抑制由Toll样受体(TLR)诱导的前炎性细胞因子的释放以及树突状细胞的活性起到抗炎作用。如今研究发现IL-37介导许多自身免疫炎症性疾病,对人体具有积极保护作用。

1 IL-37生物学特征

1.1 IL-37结构 IL-37基因位于人2号染色体长臂上的IL-1家族基因簇上(2q13)，大小为3.617 kp[1]。在IL-1家族成员中，IL-37是到目前为止唯一没有发现鼠同系物的[2]。IL-1家族成员本身都有β-三叶草结构且能与免疫球蛋白样受体结合，同样IL-37具备了这样的结构。它包含6个外显子，分为5个亚型，划分依据主要由其所含外显子的不同而划分。分别为：IL-37a、IL-37b、IL-37c、IL-37d、IL-37e[3]。IL-37a、IL-37b和IL-37d都含有外显子4～6，有研究者猜测它们具有生物学功能，而IL-37c和 IL-37e不含有外显子4，进而无法编码β三叶草2级构造，研究者则猜测它们不具有生物学功能[4]。

1.2 IL-37来源与分布 IL-37散布在人体许多组织器官中，如有学者研究在人类的大脑、肺、骨髓、子宫、淋巴结、胸腺及睾丸等组织中发现了IL-37的转录产物[3，5-7]。还有学者在细胞系中也检测到IL-37的表达，如THP-1,HPBMC等[8]。另外有些学者则发现在人树突状细胞(DC)[9]、自然杀伤细胞(NK细胞)、单核细胞、浆细胞以及淋巴结等组织也有所表达[10]。

1.3 IL-37作用机制 IL-37作用机制到目前还未完全阐释明确。但研究者发现它主要作为免疫应答的抑制剂以及一种固有炎性反应[11]。

Andre等[12]认为IL-37可能是通过与TGF-β信号通路中的胞内信号蛋白-Smad3结合并形成功能性复合物，从而抑制TLR进而诱导炎性细胞因子的表达。研究主要运用Smad3的抑制物SIS3，并处理RAW细胞后,看到 IL-37b对于炎性细胞因子表达的抑制效被中止,进而也证实 Smad3参与了 IL-37 b的炎症抑制[13]。Rubtsov等[14]采用免疫荧光观察，向人肺上皮A549细胞转染后的FLAG标签蛋白(FLAG-tagged) IL-37b,发现IL-37b和磷酸化Smad3(p-Smad3)位于同一位置，进而证实了IL-37和Smad3两者是相互作用的。

Boraschi等[15]研究发现IL-37可以与IL-18BP结合，形成的复合物抑制了IL-18的信号转导通路，他们进一步推测IL-37通过加强IL-18的天然拮抗剂IL-18BP，从而降低了IL-I8在炎性反应中诱导生成IFN-γ的能力。

Nold等[16]则研究发现IL-37也可以与p38丝裂原活化蛋白激酶(P38aMAPK)结合，而且发现其可以抑制P38aMAPK的活性，从而大大减少了多种促炎因子的分泌。

2 IL-37与疾病

2.1 IL-37与风湿免疫疾病 陈雪芳等[17]将50例类风湿关节炎活动期的患者予泼尼松治疗2周，并与30例健康患者作为对照组。最后通过统计学分析发现在治疗前，类风湿关节炎患者外周血浆中IL-37呈上调表达，接受泼尼松治疗后，IL-37表达水平则下调明显。而且治疗组前后血浆中IL-37的表达水平与IL-6、IL-18、IL-18BP 的程度均有相关性。

研究发现在类风湿关节炎患者滑膜和血清中IL-37的表达上调，而且与 IL-17a、TNF-α及疾病活动性呈正向关系。治疗显效患者的 IL-6、IL-17a和 TNF-α明显降低，同时IL-37也显呈降低趋势[18]。

同样，在系统性红斑狼疮患者血清中IL-37 也有所升高，于此明显升高的还有IL-18、IL-18BP、IFN-γ和 IL-6；激素治疗后，IL-37的表达下降。并且在治疗前和治疗后，患者 IL-37 均与IL-18、IL-18BP、IFN-γ、IL-6 和 SLEDAI 评分具有相关性[19]。

在椎间盘退变、活动性白塞病这两种病终，IL-37的降低表达使促炎性细胞因子表达增长，进而介导了疾病的发病[20-21]。

2.2 IL-37与心血管疾病 心力衰竭,简称心力衰竭，是指因心室充盈或射血的任何结构或功能受损所致的一组复杂的临床综合征[22]，其临床表现主要是肺循环淤血、体循环淤血、组织灌注不足，患者死亡率较高。研究者将57例心力衰竭患者作为研究组，30例健康体检人员作为对照组，用 ELISA 测定血浆中各细胞因子 IL-18、IL-18BPa、IL-37 的蛋白水平，经统计学分析发现心力衰竭患者血浆中IL-37蛋白水平相对于对照组明显升高，并且与左心室射血分数(LVEF)呈负相关，与NYHA心功能分级、血尿酸水平呈正相关，与基础心脏病、血脂、血肌酐相关性不明显，故提示IL-37与心力衰竭有关[23]。

而对于动脉粥样硬化等与其相关性疾病中，有研究发现IL-37可以显著的抑制促炎性细胞因子的产生及DCs的激活[16]，对于成熟DCs的激活则是T细胞活化以及Th1、Th17细胞因子产生的重要条件之一，而后者介导了动脉粥样硬化及其相关疾病的发生过程，说明IL-37可以抑制 DCs 的激活从而在动脉粥样硬化及相关疾病中发挥重要的意义。

2.3 IL-37与肝脏性疾病 Sakai等[24]经研究发现IL-37可以保护肝脏对抗缺血再灌注损害，减轻了肝脏缺血再灌注后而造成的肝细胞损伤及中性粒细胞聚合。

Bulau等[25]将IL-37重组质粒经小鼠尾静脉高压注射人肝损伤小鼠模型体内，可以检测到IL-37表达，并可观察到治疗组IL-4、IL-5、IFN-γ,TNF-α等细胞因子相对于对照组明显降低，但是24 h后治疗组的细胞因子水平相对于对照组改变不明显，对于肝脏组织病理学、血清肝酶水平在观察中则一直改善不显著，由此表明，IL-37是可以抑制肝脏的局部炎性反应，但对与死亡的肝细胞无改善作用。

2.4 IL-37与肿瘤疾病 蒋娟等[26]探讨炎症抑制因子IL-37对宫颈癌HeLa细胞株增殖和凋亡的影响。把载有目的基因的IL-37的过表达载体转染入体外培养的HeLa细胞(海拉细胞)，经检测后。发现表达IL-37的HeLa细胞株构建成功。这表明了IL-37可抑制宫颈癌HeLa的增殖并且能够间接使其凋亡。

Gao等[27]将腺病毒重组IL-37b(AdIL-37b)直接注射到瘤体内，结果发现单次注射有强大的抗炎及抗肿瘤功能，特别是对炎症相关性肿瘤如宫颈癌、结肠癌等有潜在的抑制作用，故在治疗的应用中具有广阔的远景。

2.5 IL-37与其他疾病

2.5.1 炎性肠病 Mcnamee等[28]发现IL-37对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的炎症性肠炎具有保护作用。把野生型小鼠、IL-37转基因小鼠为研究目标，以疾病评分做对照，研究发现在进展期阶段的结肠炎的野生型病情严重程度较IL-37转基因小鼠高50%，其组织学评分也较，IL-37转基因小鼠重1/3以上。随着炎性反应的减轻，存在于结肠固有层中的白细胞其聚集程度也相对下降。通常研究发现对肠炎具有保护作用是IL-10，但此研究将IL-10R抗体阻断后，发现IL-37仍然对结肠炎起到保护作用，由此可知IL-37是调控肠炎的一个关键调控因子。

2.5.2 肥胖症 Moschen等[29]通过对21位肥胖患者进行胃腔镜用可调节胃束带手术后进行研究，研究发现减肥后人体皮下脂肪组织中IL-1β mRNA的表达量显著降低，IL-37的表达量增加；而肝脏中的IL-1β、IL-18、IL-Ra的表达是显著减少的，但是IL-37的表达量相对。

2.5.3 银屑病 有研究发现，IL-37在银屑病的发病过程中具有的免疫抑制的作用[30]。它是下调促炎性细胞因子起作用的。其研究过程主要是用IL-37 质粒转染人类角质形成细胞系HaCaT(人永生化表皮细胞)，并用M5(复合炎细胞因子) 刺激HaCaT，最终发现IL-37 可以抑制IL-8、IL-6。

2.5.4 支气管哮喘 有研究者[31]探讨IL-37 在支气管哮喘患者机体内的变化，选取20例健康人作为对照组，选取50例急性发作期的支气管哮喘患者作为观察组，同时按照血清IgE水平将这50例患者分为25例IgE 阳性组、25例IgE阴性组，经治疗后。测定IL-37 水平及肺功能变化情，经统计学分析最终得出在支气管哮喘急性发作期的患者血清中IL-37降低，因而在支气管哮喘的免疫炎症发病过程中有IL-37介导；且IgE阳性组中IL-37含量明显降低，表明IL-37 在变态反应诱发哮喘的发病过程有一定的作用；对于肺功能的改变，研究组与IL-37水平变化呈正相关，说明IL-37与该疾病发病严重程度具有关联性；而对于治疗后的患者，可发现IL-37明显升高，相对于对照组则差异无统计学意义，则证实IL-37在该疾病临床控制上具有抗炎作用。

2.5.5 与休克 在研究失血性休克小鼠模型时，发现IL-37变化和其他炎症相关细胞因子之间具有一定的关联性，其与TGF-β1变化保持基本一致，而与TNF-a、IL-6这些致炎性细胞因子则呈负相关，若与TGF-β1比较，小鼠失血性休克时炎症严重性与复苏治疗时的疗效IL-37反应更佳[32]。

而针对LPS诱导的内毒素休克中，研究发现hIL-37tg小鼠的肺、肾功能良好，肝脏损伤相对于对照组小鼠明显减轻，同时内毒素休克的临床表现在hIL-37tg小鼠中也较弱。此研究也表明 IL-37可以通过抑制DCs的激活这种机制，来减轻内毒素休克中肺、肝、肾的损害[16]。

3 结语

IL-37做为一种新型的抑炎因子，在多种疾病发展过程中具有重要的作用。所以对IL-37生物学结构、功能、受体、信号转导机制以及与其他免疫调节细胞因子的相互作用等分子机制还有待于进一步的研究，可以为炎症性疾病的诊断和治疗提供新的科学依据及治疗方法。

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