中成药不良反应的诱发原因及热点问题分析

朱峰，吕晓川，高峰，王伟夫

(中央军委联合参谋部警卫局保健处，北京 100017)

中医作为传统医学，是华夏人民千百年来同疾病斗争的智慧和经验的结晶，为中华民族繁衍昌盛做出了巨大贡献，是世界医学的宝贵财富[1]。中药源自天然，包含了大自然中的花、草、树、鱼、虫等，千百年来被中医广泛应用于疾病的预防和治疗，其传统剂型包括丸、散、膏、丹等，给药途径多为口服。随着现代医学的发展，中药注射剂、片剂等新的剂型出现，使其应用更加广泛、便捷[2]。

中成药指临床反复使用、安全有效、剂型固定，并采取合理工艺制备成质量稳定、可控，经批准依法生产的成方中药制剂，与不易保存的中药饮片相比，中成药有现成可用、适应急需、存贮方便、随身携带、免煎煮、无异味和少刺激等优点，而被广泛应用于疾病的预防与治疗[3]。但随着应用的增多，近年来不断发生的中成药不良反应事件为中医药的快速发展敲响了警钟，引起了国内外医药界的广泛重视[4-6]。

1 中成药不良反应的类型

依据中药药性、不良反应发生时间、不良反应出现程度、病理机制等，中成药不良反应分为副作用、毒性反应、过敏反应、致癌和致畸作用等几种类型[7]。其临床表现可为全身反应，也可以是局部反应，可损害及影响到循环系统、泌尿系统、消化系统、呼吸系统、神经系统、内分泌系统、造血系统及生殖系统等多个器官，并造成眼损害、皮肤黏膜损害等[8]。针对中药不良反应频发的现状，认清不良反应的诱发条件，熟悉发展规律，尽可能防止其发生，并最大程度降低其影响，是当前紧迫的任务。

2 中成药不良反应的诱发因素分析

2.1 中药固有的毒性 中成药的不良反应，首先源自中药固有的毒性。自古医家对中药毒性的认识，经历了不断发展的过程。有记载的毒副作用，始于《淮南子》“神农尝百草之滋味……一日而迂七十毒”；《神农本草经》中，将中药分为“上、中、下三品”，记载了药物如“麻舌”“令人呆闷”等的毒副作用，明确提出有些中药不可长期服用；而后历经发展，到明代李时珍著《本草纲目》，指正本经中久服长生的中品水银亦可“致成废笃而丧厥躯，不知若干人矣”,更正了关于其毒性的描述；此后又经历了实践、认识、再实践、再认识的过程，不断探索完善，形成越来越明确的中药毒性认识体系[9]。至1979年，我国卫生部和国家中医药管理局修订“中药材中的《医疗用毒药、限制剧毒药管理规定》”，以加强有毒中药的使用管理，保障人民群众的用药安全。《中国药典》(CHP)亦在性味与归经项下列出，中药毒性分为有毒，有小毒、有大毒三类，以指导应用于临床实践。

2.2 中成药制剂过程的影响 除中药本身的原因外，如中药片剂的赋形剂、注射液的增溶剂等辅料的添加，都有可能因质量不过关而导致中成药不良反应的发生[10]。2015 年版《中国药典》四部新增药用辅料品种139个，修订95 个，收载总数达270 个，收载品种增长105%。可供注射用辅料品种2010年版的2个增加至23个[11]。此外，采收药材时的污染情况，如霉变及有机磷污染等，制剂后亦将引发不良反应的发生[12]。

2.3 使用不当造成不良反应 使用不当是中成药不良反应的另一大诱发原因。

2.3.1 辩证不当 六味地黄丸是治疗肾阴虚的药物，但肾阳虚的患者，则不应使用[13]。

2.3.2 用量不当 朱东芳[14]报道了山豆根制剂服用过量，引起中毒性脑病等不良反应。

2.3.3 蓄积中毒 “是药三分毒”，中药尽管源自天然，却不可无病久服，或者作为滋养所用，一些药物长期使用，更会导致蓄积中毒，如龙胆泻肝丸等含有马兜铃酸的药物引起的马兜铃肾病[15-17]。

2.3.4 给药途径不当 如作为肌内注射的丹参注射剂，被用于静脉注射时，易引发过敏等不良反应的发生[18]。

此外，除中国、日本及韩国等国家外，其他国家把植物药作为食品补充剂服用，未在中医理论指导下按剂量服用，亦导致许多不良反应的发生，应予以足够重视。

3 中成药不良反应的热点问题分析

中成药不良反应的诱因众多，而医疗机构及大众的重视程度不够，导致近年来其发生呈上升趋势。通过调查发现，中成药不良反应存在以下几个尤为突出的热点问题，值得我们深入研究。

3.1 中药注射剂合并用药不良反应频发问题 2016年全国药品不良反应监测中心共收到年药品不良反应/事件报告150.7万例次，中药占16.6%；其中，中药注射剂占比53.8%，约为13.5万例次，2016年中成药不良反应/事件报告数量与2015年基本持平。同时，报告指出，中药注射剂与其他药品联合用药现象依然存在，可能增加安全风险，临床应谨慎联合应用[19]。

2010年，卫生部发布通知，“要求中药注射剂严禁混合配伍，谨慎联合用药”[20]。国家食药总局发布的《2011年国家药品不良反应监测年度报告》亦提醒，合并用药可能会加大中药注射剂的安全风险[21]。但从2016年中药注射剂不良反应报告数据分析来看，联合用药并没有得到有效缓解。2016年的报告中，国家食品药品监督管理局强调，建议医务人员在使用前仔细阅读药品说明书，严格按照说明书要求使用中药注射剂，严禁混合配伍，谨慎联合用药，同时告知患者有可能存在的用药风险[19]。

从物质基础的角度，中药注射剂本身多为组方配伍,成分十分复杂,无论中成药与中成药配伍或中西药配伍,都可能发生配伍变化,降低疗效,增加毒性和不良反应的发生概率[22]。如甘草制剂与阿司匹林合用时，甘草中的甘草酸在体内某些酶的作用下可水解成一分子甘草次酸和二分子葡萄糖醛酸，甘草次酸具有类肾上腺皮质激素作用，长期大剂量应用可诱发和加重消化道溃疡，而阿司匹林对胃黏膜有直接刺激作用，两者合用能使消化道溃疡的发生率增高，甚至引起消化道出血或穿孔[23]；生脉注射液易导致过敏性休克[24]等。因此，应用输液剂时应控制加入药物品种和数量，且选择合适的溶媒，把不良反应的可能性尽量降到最低。

医务工作者在应用中药注射剂之前要充分认清其发生不良反应的风险，严格按照说明书使用中药注射剂，以确保临床使用的安全性。用药前仔细询问患者是否为过敏体质及是否有药物过敏史，必要时可通过皮肤过敏试验对过敏体质患者进行筛选，对有明确过敏史或者肝肾功能不全的患者，应慎用中药注射剂[5]。

3.2 老年患者不良反应报道持续增长问题 2016年国家药品不良反应监测年度报告特别指出，65岁以上老年人不良反应占23.5%，较2015年升高了2.0%[19]。分析导致老年人不良反应增多的原因，主要包括以下几个方面：

3.2.1 器官功能及机体代偿能力的下降 中成药多数为口服，在体内经历吸收、分布、代谢和排泄的过程[25]。随着年龄的增长，老年人器官开始衰竭，机体代偿能力下降。胃酸分泌减少、胃动力减弱、小肠吸收面积减少、肠道血流量及肠道内液体均有不同程度的减少从而影响药物的吸收；肝药酶活性的下降,肝血流量以及功能性肝细胞的减少使药物的代谢容易导致药物蓄积中毒，肾小球滤过率和肾小管分泌功能力降低，肾血流量减少影响体内药物的排泄，这些都可能影响药物在体内的作用过程[26-27]。此外，老年人有多发疾病和缺少钙质、维生素等营养物质，这些都会使老年人不良反应发生率增高。且老年人机体调节功能较弱，当应用抗高血压药物时容易发生直立性低血压；镇静类药物易引发中枢神经过度抑制。并且由于老年人血浆蛋白减少，一些与血浆蛋白结合率较高的药物亦更容易引发不良反应[28]。

3.2.2 合并用药的相互作用 老年患者因体质下降等原因，往往同时患有多种疾病，故在使用一种药物时，同时服用许多其他药物，而造成药物的相互作用，引起不良反应的发生。故提出对于老年人的治疗，临床医师应遵循“用药宜少不宜多，疗程宜短不宜长，用量宜小不宜大”的原则，充分考虑老年人的合并疾病及药物代谢特点，在此基础上制订合理的个体化给药方案[29]。

3.2.3 用药依从性差 老年人由于其使用药物后的药动学、药效学特点,以及多病共存,多药合用,且用药依从性差等原因,容易发生药品不良反应[30]。心理方面，很多老年患者求医心切，容易听别人的介绍用药或擅自更换药物，出现不合理用药情况，导致许多不良反应的发生。这些问题，导致老年患者用药问题持续严重、甚至逐年增加，应引起广泛重视。

3.3 补益药的滥用问题 顾名思义，补益药具有扶正、滋补、有益身体的作用。“投资健康”的消费观念日渐盛行，加之大众对于补益药存在“无毒副作用，可长期服用”的误区，在“有病治病、无病强身”的思维主导下，补益药近年来其被滥用情况增多，导致不良反应频繁发生。且由于个体差异的原因，补益药在正常用法用量下也有可能引发不良反应[31]。

3.4 包含有毒中药的中成药使用问题 关于有毒中药在中成药中的使用问题，朱砂、雄黄是典型的例子。《中国药典》2005年版一部中收载含有朱砂、雄黄的中成药53种，占其收载全部中成药的10%，包括朱砂安神丸、牛黄解毒丸等。对于这两种有毒中药在中成药中的使用，中医药业界有不同的声音。

但另一种声音认为，尽管存在固有的毒性，但朱砂自古至今在临床应用上效果显著,不应一概废除使用含有朱砂的中成药，只要在医师的正确指导下，规范用药方法，而不倚靠偏方擅自服用，注意朱砂的用量,避免过量使用和长期蓄积，其不良反应是可以避免的[32]。

3.5 早期注册中成药的临床研究不完善问题 《关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知》(国食药监注〔2006〕283号)中有写明，“尚不清楚有无不良反应的，可在该项下以‘尚不明确’来表述。”一些早期注册的中成药，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验数据不足，禁忌、不良反应等信息不全，故而在说明书中用“尚不明确”来表述。造成临床应用时，无法明确其禁忌，而增大不良反应潜在发生的可能性。

3.6 中成药不良反应可能被过分夸大问题 尽管中成药存在上述问题，但医疗机构及患者对中成药的不良反应应持正确态度，而不应过分夸大。有报道[33]，发表一篇关于广防己导致肾乳头癌的文章后，“中草药肾病”及马兜铃酸(AA)诱发的泌尿系统癌变和严重肾衰竭引起广泛重视。据调查，有70多种中药含有此成分，因而被禁用，包括马兜铃、关木通、广防己和青木香等[34]。而含有这70多种中药的中成药，亦因此被列入禁用范围。但事实上，由于中成药中多种中药的配伍作用，有可能有些成分制约了其他成分的毒性，而达到减毒作用，故应对每个中成药品种进行全面深入研究，再做出结论，并不应将含有AA的中成药都应被禁用。

综上所述，中成药不良反应问题不容小觑。医疗人员在临床使用中，需关注中药固有的毒性、中成药制剂过程的影响、使用中的辩证不当、用量不当、给药途径不当等各种原因可能导致的不良反应事件，并重点关注中药注射剂合并用药、老年患者用药、补益药及包含有毒中药的中成药使用问题，尽可能降低其不良反应的发生。早期注册中成药的临床研究，亦是不可忽视的关键环节之一。此外，医疗机构及患者对中成药的不良反应亦应持正确态度，而不应过分夸大。医药是人民生命健康之所系，降低中成药不良反应的发生、保障用药安全，促进中医药国际化的发展，是时代赋予中医药人的使命，任重而道远。

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