运动锻炼抑制药物成瘾者心理渴求及复吸行为的神经生物学机制——基于运动对神经递质、激素和肽类物质的调节作用

赵非一，周成林，刘天择



运动锻炼抑制药物成瘾者心理渴求及复吸行为的神经生物学机制——基于运动对神经递质、激素和肽类物质的调节作用

赵非一1，周成林1，刘天择2

1.上海体育学院 运动科学学院 上海 200438; 2.海军军医大学附属长海医院 关节骨病外科 上海 200433

作为一种辅助康复手段，中等强度的有氧运动在辅助脱毒、缓解戒断综合征和抑制复吸冲动和复吸行为等方面，已经显示出良好的康复效益，且被认为是相对安全、绿色的。尽管成瘾医学领域对运动抑制药物点燃和应激诱发型药物心理渴求、复吸行为已有一些研究并取得了一定成果，但其神经生物学机制还尚属探索阶段。一般认为，运动可促进机体的多巴胺及其受体、去甲肾上腺素及糖皮质激素和内源性阿片肽等的变化与调节，从而达到机体新陈代谢的平衡。客观梳理现有的理论假说及形成机制，不仅为运动抑制复吸冲动和复吸行为提供理论依据，也能明确现有研究的不足，展望未来的研究方向。

运动；心理渴求；复吸；神经生物学机制

引言

强迫性觅药、用药行为是药物成瘾的核心症状，在暂时性成功脱毒后个体再次滥用药物，并构成新的依赖状态或行为发生即称为“复吸”[50,79]。2017年的最新报道显示，目前国际平均药物复吸率近91%，我国药物复吸率在90%左右，而即使是戒毒技术先进的德国、美国及新加坡等国，复吸率依旧不低于80%[2]。更早之前的一项大样本流行病学调查则显示，药物滥用障碍者戒断后仅第1年复吸率可达60%～90%[83]。如何在戒断期（亦称禁欲期）内抑制药物渴求性心理、降低甚至阻止复吸发生，是戒毒干预研究中亟需解决的问题[50]。有证据表明，诱发脱毒后药物渴求心理和复吸行为的因素主要有3点：1）急性再次暴露于药物中（药物点燃型）[28]；2）压力/应激事件刺激（应激诱发型）[73]；3）先前用药行为有关的环境线索（伴药线索型）[55]。3个因素中，前两者与神经机制的改变密切相关，且两者涉及的脑区及在神经递质、激素的变化上又有异同。比如，介导药物点燃型复吸的脑内调控机制以中脑-边缘多巴胺系统(Mesolimbic dopamine system, MLDS)为主，而介导应激诱发型药物复吸行为的调控机制则以杏仁核与终纹床核内促肾上腺皮质激素释放因子系统（Corticotropin-releasing factor system, CRFS）为主；但两者的共同点在于，它们均是由于脑内神经元的适应性变化所致，且在形成渴求心理、复吸行为的过程中，都有多种神经递质和激素的参与[11]。由于伴药线索型复吸被认为是杏仁复合体介导的情绪变化以及海马介导的异常学习记忆所致，所以主要在行为学和神经心理学的领域被讨论，作为广泛参与药物点燃型和应激诱发型的伏膈核是否参与伴药线索型复吸也存在极大的争议[24]，因此，在本文中对这一型暂不讨论。

有实证研究显示，运动锻炼（尤其是中等强度运动）虽然并非是目前药物复吸预防及治疗标准方案中的组成部分，但却已经在既往的临床报道中显示出良好的延缓/抑制复吸效果，如在起始及维持阶段，≥6周的中等强度运动被证实能有效减少药物摄入量；在戒断阶段，＞12周的中等强度运动被发现能显著减少觅药行为等[4,59,74]。研究者认为，这与运动锻炼在诱发复吸的众多独立风险因素中产生的积极效应密不可分[82]。比如，压力是诱发物质依赖及复吸的潜在风险，而运动锻炼通过作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴，可以使该生理系统在应对压力时更好地进行机体调控，以维持外源性刺激引起的神经内分泌紊乱，即加强机体在应激环境下的内稳性[25]，进而替代或部分替代物质使用，作为应对不愉快或紧张情绪的有效处理[64]。更重要的是，药物依赖及复吸被认为与大量的精神心理疾病有着复杂的双向促进关系，即精神障碍可以触发物质使用，物质使用也会反向加剧精神障碍[20,53,81,82]，而运动锻炼在西方国家则被推荐与认知行为疗法联合应用，作为重度抑郁症和某些焦虑症的补充疗法，尤其在精神障碍患者合并药物依赖时[19,37,82]。

除了降低复吸风险的良好效益[4]，与药物相比，作为一种非药物强化的丰富环境干预，运动还具有价廉、易推广、易执行和普适性等优势[75]。由于其在降低复吸行为中的确切效应途径尚未完全明确，因此，积极探求运动训练抑制寻药冲动及复吸行为的可能性机制仍然是必要且紧迫的，这将为证实运动辅助戒毒的科学性和进一步推广运动戒毒的临床应用，提供更加有力的循证医学证据。基于现有的药物点燃型及应激诱发型复吸行为产生的神经生物学假说，并结合既往报道中运动干预药物滥用、复吸及缓解稽延性戒断综合征的实证研究。本研究认为，运动锻炼可能是通过参与对多巴胺及其受体的调控、对去甲肾上腺素和糖皮质激素的调节，和以“代偿/竞争”模式参与提升内源性阿片肽浓度进而形成欣快感的调节等多通路、多途径的互相渗透，从而实现对药物渴求冲动及心理始动作用下复吸行为的有效抑制。

1 运动对多巴胺及其受体的双向调控

运动可促进脑内多巴胺（Dopamine, DA）的合成、分泌和释放增加，也同时加快DA的分解和代谢，这被认为是运动提高了DA的转换率[6]。另外，在时间变化和DA浓度相关性的动物实验中，大鼠纹状体内的DA水平被发现存在“运动后即刻升高，24 h后又逐步下降”的趋势[10]，呈波峰状。据此可以推测，在一定负荷量的耐力训练后的一段时间内，DA可能存在被逐渐抑制的倾向。

DA是诱发复吸行为的重要神经递质[16]，因此，运动锻炼实现抗药物复吸的机制之一，可能正是基于上述提及的DA的这两个动态变化特征，即通过在运动过程中提高DA转换率（尤其是加速DA的分解代谢），并在运动结束后的一段时间内逐渐抑制其含量浓度，最终降低复吸发生的频次。在这一过程中，涉及了诸多神经变化。

首先，高水平的DA已经被证实是精神依赖性的基础。造成DA水平的升高，就是因为既往的药物摄入扰乱了脑内正常的神经体液调节，使得包括DA在内的大量递质释放紊乱。所以，脱毒和防复吸的目的，就是通过外源性的干预使DA回落至正常水平[16]。如上所述，运动锻炼可以在一定程度上加速DA的分解，并在此后的一段时间内抑制其水平含量，所以能实现抗复吸。

其次，物质成瘾方面的研究显示，在脱毒后早期，依赖者体验药物欣快感的能力是处于低位水平的，而这一水平随着时间的推移逐渐上升，达到特定阈值后，将再次形成对药物的心理渴求，进而产生强迫性觅药冲动、用药行为，即复吸。药物点燃作用下，这种体验欣快感的能力回升将更快，这与机体促肾上腺皮质激素释放因子（Corticotropin-releasing factor, CRF）由下丘脑大量释放，并通过下丘脑-垂体-甲状腺轴（Hypothalamic-pituitary-thyroid axis, HPTA）活化MLDS，最终引起多巴胺能神经元（Dopaminergic neuron, DN）生理活动加强有关[8,40]。尽管成瘾者在脱毒后受稽延性戒断综合症的影响，其行为能力、认知功能都暂时有所下降或受损，但机体充足的DA前体即酪氨酸会缩短药物渴求性冲动的形成时间[1]。相反，积极的运动介入后，DA在一定程度上被抑制，由DA参与脑内奖赏和强化的犒赏通路（从中脑被盖区投射到前额皮质，由经前额皮质-伏膈核核部谷氨酸通路激活伏隔核，强化寻药行为）未被有效激活，DA及其受体的可利用率也明显下降[18]，所以，依赖者体验药物快感的能力在一定程度上被抑制，由此实现复吸行为的发生间隔延长、复吸频次下降。

不过，并非所有运动均能够缓解脱毒后以戒断症状为主的负性效应，或替代（或部分替代）药物的正性强化及奖赏效应，从而抑制强迫性用药冲动的产生。因此，进一步的研究被聚焦于探索急/慢性运动，和与人类精神活动、情绪及认知加工最为密切的多巴胺D2受体(Dopamine receptor-2, DA2R)之间的相关性。研究证实，急性运动和中等强度持续运动在经DA调控复吸行为的过程中存在明显差异[75]。有研究证据表明，急性剧烈运动产生的神经化学效应，与可卡因和其他精神运动兴奋剂产生的效应高度相似。例如，像可卡因一样，急性剧烈运动会迅速提升中枢DA浓度[60]，若刺激量过大、时间过长，则会发生代谢失衡或代谢无能。这意味着，DA的合成率远超代谢率（即合成速率＞代谢速率），复吸冲动无法得到有效抑制，甚至还可能诱发“反促进”作用。相反，长期、持续的中等强度耐力运动，则使DA转换率始终保持在稳定上升状态，增速和缓，且能够维持“运动后即刻缓增-24 h后缓降”的效应，进而达到延缓复吸间隔的目的。并且，DA结合蛋白的代偿性变化也会相伴发生[34]。同样以可卡因为例，既往一些专注于DA2R受体的报道发现，持续运动过程中，随着DA转换率的增加，DA2R的密度相应增加[36]。DA2R是抑制可卡因加强效果中的重要调控物质[23,41]。换言之，运动增加了有抑制可卡因效应的DA2R密度。并且，基于大样本的人群研究还发现，相较体内DA2R密度低的人，那些DA2R密度相对较高的人群，会表现出更多及更高水平的对于如哌醋甲酯等精神运动刺激剂的强烈不愉快感和厌恶感[78]。即使在灵长类动物研究中[52]，研究者也得到了类似的实验结果，即雄性灵长类动物在DA2R密度增加后，其自我服用可卡因的冲动性和需求倾向也顺势下降。研究者据此推测[75]，持续积极的运动训练过程增加了DA2R密度，并在那些对精神运动兴奋剂犒赏至关重要的DA结合蛋白中产生功能性改变，从而介导了成瘾者在可卡因复吸行为自我管理中的有益保护作用。

2 运动对去甲肾上腺素及糖皮质激素的调控

2.1 运动对去甲肾上腺素的调控

和DA一样，去甲肾上腺素(noradrenaline, NE)也贯穿整个成瘾-戒断-复吸环路[12]，由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢释放，同时，亦可在肾上腺髓质合成及分泌。由于NE系统和CRF系统均参与药物复吸的神经过程，而且是介导应激诱发型复吸最主要的两大神经能系统，因此，关于运动锻炼如何通过调控NE水平从而抑制复吸渴求的神经机制也是该领域研究的焦点问题。

NE能神经元主要来源于蓝斑（Locus Coeruleus, LC），而其胞体则与胆碱能神经纤维一同被背外侧被盖核（Aterodorsal tegmentalnucleus, LDTg）投射至中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)，促进伏隔核(Accumbens nucleus, NAcc)的DA增加[31]。上行腹侧束则由LDTg投射至杏仁核（Corpus amygdaloideum, CA）、隔区(Ventral septal area, VSA)、NAcc及终纹床核(Bed nucleus of the stria terminalis, BNST)等区域。

在机体应激后，随着交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上(hypothalamus-pituitary-adrenal, HPA)系统的激活，NE会由肾上腺髓质骤然间大量分泌，导致VTA及NAcc中NE水平异常上调[70]。升高的NE使下丘脑CRF分泌增加，激活HPTA，皮质酮（Corticosterone, CORT）也随之升高。并且，CRF与NE在升高CORT水平上还有着强烈的协同作用。而包括焦虑、抑郁、认知损害以及骤然增强的、作为药物渴求原动力的戒断期间不适感等应激后遗症，正是被证实与升高水平的CORT有一定关联性[5]。CORT可以穿过血脑屏障进入大脑[67]，伴随CORT的介导作用，还有3类递质及其代谢物水平同时提升[44]：1）下丘脑和海马中NE代谢物3-甲氧基-4-羟基苯基乙二醇（MHPG）增加，表明了CORT和NE之间的双向促进作用；2）额叶皮质、下丘脑、海马和CA中DA代谢物3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）水平升高；3）额叶皮层、NAcc、下丘脑和CA中5-羟色胺（5-HT）及其代谢物5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）的水平也增加。5-HT含量的改变被认为是戒断症状产生和引起复吸的重要机制之一，且主要与NE协同在增加成瘾易感性特征的情感系统(如焦虑、强迫等)中发挥作用，影响复吸结果[4]。动物实验研究成果也得到证明，即对5-HT的有效抑制，可以阻断成瘾药物形成的位置偏好[51]。值得一提的是，正是因为上述提及的NE、5-HT和DA含量与成瘾性、戒断症状和复吸率的密切关系，所以，针对脑干、皮质和下丘脑中这三者的含量测定（以高效液相色谱法为主）也是目前成瘾相关的临床及基础研究中，用以评价疗效阳性率、运用最广泛的3个神经生物学指标。关于DA的调控上文已经提及，此处不再赘述。而应激后由HPA系统激活-CORT介导-NE合成加速-NE/5-HT水平上调的这一通路，可以被认为是诱发药物渴求及复吸行为的又一个重要的神经路径，这和由前额叶皮层(Prefrontal cortex, PFC)-NAcc-VTA神经环路相互投射失调导致药物渴求及复吸行为，以及由MLDS引导下PFC-NAcc腹侧苍白球(VP)运动输出通路导致药物渴求及复吸行为等两大神经路径，存在明显不同[15]。

中等强度的自愿运动，被认为正是通过有效介入了“HPA激活-CORT介导”这一路径，对NE合成速率、机体交感神经水平进行相对性下调，来实现对药物渴求心理及强制觅药冲动的抑制。动物实验方面的研究证实了这一观点：当通过足电击成功造模的应激型复吸大鼠被外周注射多种可以降低NE合成速率或削弱NE活性的α2-肾上腺素能受体激动后，大鼠的复吸诱发性、行为主动性均表现为显著下降趋势[33]。而在另一个由自主跑轮运动作为干预组，并分别与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）文拉法辛按标准量给药、强迫游泳训练作为对照组的两两对比实验中，研究人员通过检测大鼠相关生理指标发现，经过自主跑轮运动后，干预组大鼠脑内神经生化改变表现出了类SSRI样作用，但强迫训练组并无此表现[32,43]。实证方面的研究包括来自太极拳运动与儿茶酚胺水平之间的相关性探索[7]，研究者发现，经过长期持续的太极拳训练后，练习者在安静状态下NE水平与练习前相比，已经略有下调，尽管变化并不显著，不过，在一次定量负荷运动的应激后，NE水平明显下降，这表明，持续的太极拳训练有效降低了NE合成速率或提高了NE的代谢率，而且在相同强度的应激条件下，机体交感神经水平在练习后比练习前也有所降低，即机体对应激的适应性更强、敏感性减弱。这一结论与既往报道中涉及NE对运动的反应/适应相关的运动生理学研究基本一致，即达到特定强度阈值后，NE在运动期间存在必然升高的趋势，但随着运动训练周期的持续延伸，同一运动强度下NE的这种应答性升高幅度却不断下降，最终达到对于同样负荷刺激量的应激适应性加强，应答减弱。因此，经科学的持续锻炼后，依赖者对于外源性应激的敏感性会显著下降，应答减弱，即其渴求心理及觅药冲动相应减弱，从而达到有效降低复吸风险、概率、频次或延长复吸周期的效应。通过进一步分析证实，运动是通过调控突触间隙中的NE水平，从而加强NE能神经传递[29]。在运动过程中，细胞内NE及其代谢产物也在脑桥、延髓和脊髓中被维持在相对平衡的水平[30]。而5-HT1B和α1β肾上腺素能受体的mRNA表达在蓝斑和背部LC中上调，这反过来又分别改变了肾上腺素能和5-HT能活性[38]。

2.2 运动对糖皮质激素的调控

和NE对运动的适应性变化特征类似，糖皮质激素（Glucocorticoid, GC）也会在特定运动强度阈值下随运动负荷增加而升高，并经长期训练后可发生应激应答减弱的“去补偿”效应，以更好地保护机体，因此，这里将其和NE放在一起进行探讨。

既往研究显示，药物点燃或应激诱导糖皮质激素分泌较多的个体，更容易产生复吸行为[2,50]。换言之，以皮质醇（Cortisol, COR）为主的GC不仅参与了MLDS的犒赏效应，通过其本身含量的增减，或强化、或抑制稿赏行为来影响复吸，又参与了CRFS的调控，但通常表现为在应激状态下对复吸行为的易化。与健康人群的对照研究显示，禁欲期内的依赖者其COR水平显著高于正常人群，对药物渴求心理越强烈者，COR水平越高。研究者甚至据此认为COR水平可以作为一种预测复吸倾向的生物标志物。动物实验方面的研究也得到了基本一致的结果，禁欲期内的大鼠被注射COR后可引起觅药行为的复发[13]。其具体机制是：在应激期间或药物点燃后，HPTA由室旁核（Paraventricular nucleus, PVN）释放的CRF激活，以刺激来自垂体前叶的促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotrophin hormone, ACTH），从而启动肾上腺分泌COR。重要的是，CRF在下丘脑外侧部和皮质纹状体边缘通路中也有广泛的影响，因为它参与调节PFC中的中心儿茶酚胺，特别是NE和DA的水平。而CA中的CRF和PFC已经通过其对DA和NE的作用被关联到自主觉醒和应激增强PFC依赖性记忆[66]。最近一项来自人体研究的证据表明，急性应激相关的GC和儿茶酚胺增加都是编码犒赏、负性情绪效价和强化学习所需要的[69]。应激期间或药物点燃后的心理渴求、肾上腺敏感性增加和腹内侧前额叶皮层活动减少，预示着复吸周期的缩短。而运动介入后，虽然引起了GC水平的暂时升高，但经持续的长期训练后，和NE一样，机体在GC水平上对外源性刺激（包括药物点燃和应激诱发）的应答也减弱了。而这一过程，也被认为是长期持续运动影响了PFC的功能状态，从而在一定程度上降低了肾上腺敏感性，减弱了其与未来复吸风险之间的关联性[45]。

其他研究则认为，高水平的GC在应激造成的脑损伤与HPA轴功能亢进这组恶性循环中起着级联放大的作用[39]，而适度的长期体力训练，可以通过增强神经突触的可塑性、促进海马齿状回颗粒神经细胞的增长等多途径明显抑制应激所致的GC水平升高，进而维持HPA轴的功能正常[49]，从而起到抑制心理渴求和复吸的效应，毕竟，对复吸的强烈渴求和易化，在很多大程度上与自主神经失调，不断恶化的HPA轴功能障碍（以亢进为主），以及纹状体和边缘回路的前额控制减少有关。

3 运动提升内源性阿片肽浓度形成欣快感的代偿/竞争机制

大量应激源的输入或药物点燃均被证实可以激活内源性阿片肽（Eendogenous opioid peptide, EOP）系统，诱发复吸[71]，当启动药为阿片类药物时，被诱发率最高，这主要是因为EOP系统参与奖赏效应，并且EOP也是奖赏通路中的独特组成部分[48]。而且，有证据表明，这一过程与MLDS在介导成瘾的奖赏特性方面发挥的确定效益存在显著关联性，并表现为双向作用机制[57]。这也可以通过纳曲酮阻断阿片类药物抑制DA的反应，以及大脑奖赏中心如VTA和NAcc中丰富的阿片受体供体来证明[35]。EOP根据其前体不同，大致可以分3族：脑啡肽（包括甲啡肽和亮啡肽）族、内啡肽族以及强啡肽（包括新啡肽）族。其中，属于内啡肽族的β-内啡肽(β-endorphin,β-EP)由阿片-促黑素细胞皮质素原（Proopiomelanocortin, POMC）合成，通过对δ-和μ-阿片受体的作用影响奖励、情绪和感觉等，与海洛因、吗啡等产生的嗜好行为相似[77]。作用于μ-阿片受体的β-EP也同时被用作HPA轴的负反馈调节剂[65]。具有滥用潜力的药物，如阿片类药物和尼古丁、酒精等，均可以增加脑内β-EP的合成[46]，以满足觅药者对欣快感的需求，及缓解来自戒断后的不适感、戒断性症状，甚至，这些药物在最初使滥用者形成成瘾机制及后来使滥用者形成复吸渴求心理的过程中，也均需要μ-阿片受体的参与来增加其成瘾潜力[80]。实验研究方面的证据显示，禁欲期内药物依赖者在药物点燃后或应激后初期（亦可认为是应激后急性期），下丘脑神经元会释放适量β-EP以应对戒断者的不适感，但随着时间的延长，这一效应逐渐减弱，在停止药物摄入后的一定时间，显著的戒断反应逐渐增加，而在非应激状态下，即使神经元释放β-EP可以在慢性药物暴露环境下产生应答，但这种应答并不显著[21]。研究者通过动物模型进行探索后发现，与受到急性应激的动物相比，那些持续暴露于药物环境下，但呈现阿片类药物缺乏状态的动物，虽然戒断症状持续存在，但因为COR反应的减弱，对神经元释放的β-EP已经不敏感[42]。虽然这种慢性药物暴露环境下药物不可得的状态仍有助于维持药物依赖性[63]，但缓解药物依赖反应的β-EP需求剂量却已经明显上升，毕竟，依赖药物的输注速率对药物强化的效价是至关重要的[62]。

作为同时具备镇痛、调节情绪、增加摄食摄水、发挥奖赏效应等多种生理功能的β-EP堪称“快乐之源”[9]。药物依赖者对于欣快感的追求可以通过β-EP水平的提升得到满足，禁欲期的戒断症状也可以通过β-EP的增加显著缓解，而β-EP又可以在摄入药物后迅速合成得到大量补充，正是在这一双重“诱惑”下，对复吸的渴求心理诱发了极强的觅药冲动，复吸行为因此产生，戒断失败成为结局事件。而有意思的是，运动其实并不能像上述提及的对DA和NE的调控那样，在一定训练时间后将β-EP维持在均衡水平，甚至起到抑制作用。相反，运动会持续提升β-EP及β-促脂解素（Lipotropin, LPH）浓度，增加其在下丘脑基底部、延髓孤束核、下丘脑室旁核和正中隆起等多个部位的合成，整体上调β-EP脑内水平[17]。因此，运动在干预EOP的机制中其实并非是调控与介导作用，而是有益的竞争与代偿作用[17,48]。简而言之，受到应激后，药物渴求被激活，依赖者渴求通过复吸药物获取β-EP补给来满足自我欣快感、缓解不适感，而如果在觅药前通过运动的介入帮助他们增加β-EP合成，满足他们对欣快感的追求和帮助他们从一定程度上缓解了不适感，那无疑会减少他们的觅药行为发生率。这种以运动训练部分代替寻药行为的戒毒方法可视为一种“心理补偿”，即所谓的代偿作用，而在这一过程中，运动其实与依赖者所滥用的药物形成了类似于竞争的关系，即所谓的竞争作用。

运动实现竞争/代偿效应的具体机制目前尚未完全清楚，但现有研究认为可能是通过两个途径实现的。运动过程中，β-EP的合成和释放会在脑内和外周血中均显著增加[17]。在大鼠跑台运动的动物实验中，大鼠下丘脑弓状核和中脑导水管周围灰质内的β-EP合成被发现明显增加、水平提升[54]，海马内β-EP阳性产物也有所增加[58]。同时，血浆β-EP水平也会随急性应激或压力而升高，而运动则使其合成速率更快[56]。当然，不同的运动形式、运动时间以及运动强度对β-EP的表达水平也存在明显差异[9]。比如，力竭游泳等极限负荷条件下，下丘脑神经元分泌β-EP减少，血浆β-EP水平降低，且运动持续时间越长，这一降低效应越显著[3]。另一组实验中，动力训练和静力训练都被证实可提高大鼠下丘脑POMC基因转录水平，但后者还能同时提高安静时和运动结束即刻两种状态下β-EP的含量[14]。事实上，从这一角度来看，在成瘾者禁欲期间只有设计适合他们，且科学、精确的运动处方（包括明确的锻炼形式、时间、频次、强度等），才能有效提升β-EP，在一定程度上对复吸渴求起到代偿性抑制作用。

既往的报道显示，运动实现竞争/代偿的第2个途径可能是通过对应激状态下依赖者失调的压力进行了调控和管理[72]，这是研究者基于此前多项证明β-EP减弱后造成压力应答无力与药物复吸呈正相关性的实验性研究进行的推断。根据本节开头提及的EOP系统与MLDS的双向作用机制，戒断期间，β-EP释放效能的下降直接导致了NAcc中DA水平的降低，使依赖者更容易受到复吸行为的吸引[47]，同时，急性应激刺激下，HPTA活化，NAcc中较高的β-EP表达又增加了DA释放用以劝阻外来刺激造成的不愉快感[68]，一升一降间形成了药物依赖者的心理压力失调状态[72]，而且应激状态本身也是压力源之一，所以更易引起复吸渴求。而运动的介入可以通过调节神经内分泌、免疫系统以及调控神经营养因子变化等多途径较好地管理这种压力的失衡状态，使之恢复平衡[27]。比如有氧运动，就是通过逆转应激导致的CORT升高和GC降低，诱使HPA轴对应激产生适应性来降低由应激带来的一系列功能和非功能性损害[27,61]。

4 研究思考与展望

DA及其受体、NE和GC，以及EOP等多种神经递质、激素和肽类物质等均参与了运动锻炼对药物点燃和应激诱发型药物心理渴求、复吸行为的抑制过程。而且，这几类神经生物机制的变化并非独立发生，而是在体育锻炼的过程中相互影响、渗透，甚至是协同作用的。这种协同作用可以认为是一种“双轨”并行的调控，即运动在对神经递质和激素水平进行有效调节的同时，也参与神经内分泌系统中与EOP的代偿/竞争。

运动对递质和激素的调节，其实质是对紊乱分泌的DA的调控。异常分泌的DA来源于：1）既往药物吸入引起脑内神经体液失衡，使得DA等递质释放紊乱；2）机体应激后，HPA系统激活、CORT介导，NE合成加速，促进NAcc的DA增加；3）药物点燃或应激诱发GC参与CRFS的调控，在下丘脑外侧部和皮质纹状体边缘通路中影响NE和DA释放。显然，这3种途径最终都会引起DA的紊乱分泌，而DA分泌量异常骤增后，即表现为戒断者复吸行为心理渴求增强。因此，对DA的调控是抑制复吸的有效途径之一。和DA形成途径相对应的、体育锻炼对DA的调控作用包括：1）运动可提高DA转换率，即在运动过程中提升DA水平，并在定量训练后逐渐抑制，将其水平控制在一定范围内；2）运动通过作用于“HPA激活-CORT介导”这一路径，下调NE合成速率，进而抑制其对DA合成的促进作用；3）运动通过增强GC对应激的敏感性来抑制其对DA的促进效应。

除对递质和激素的调节，运动也参与神经内分泌系统中与EOP的代偿/竞争。这种竞争表现为，当机体受到应激后，成瘾者渴求通过复吸药物获取β-EP以增加欣快感，缓解应激带来的不适感，而运动的介入也可以在一定程度上增加β-EP合成，满足成瘾者对欣快感的追求，并在一定程度上缓解其不适，形成“心理代偿”，减少他们的觅药行为发生率。

从现有的实证和基础研究来看，上述这种“双轨”并行的神经调控，可能就是运动对复吸渴求抑制的潜在机制。

值得一提的是，临床上目前对脱毒后稽延性戒断综合征的干预以及复吸预防，主要是通过予以阿片受体激动剂/拮抗剂（包括美沙酮、丁丙诺啡和纳洛酮等）及非阿片受体激动剂（可乐定、盐酸洛非西丁）进行维持治疗。然而，由于部分药物本身就具有成瘾性，且长期用药引起的副反应和耐受性等问题依然严峻，所以，寻求更加绿色、安全的补充医学和替代医学方法是趋势所在。在既往的一些报道中，包括运动锻炼[22]、针灸[26]和以认知行为疗法为主的心理治疗[76]等非药物疗法，已经作为辅助治疗手段参与到了帮助脱毒、缓解戒断反应及预防复吸等戒毒治疗的各个环节，并且显示出较好的效益，因此，吸引了越来越多的学者从生物学、心理学、医学等多角度对其调控机制开展研究。不过，本研究通过检索中、英文献数据库发现，不管是临床研究还是动物实验研究，多集中在针灸、心理疗法领域，对运动干预戒毒尤其是预防复吸方面的研究仍相对较少，作为一种理想的低成本干预措施，运动疗法干预复吸具有一定的临床推广价值，但科学运动戒毒的研究证据，仍有待进一步的深入探讨。

通过梳理现有的研究，本研究认为，运动抑制药物渴求及复吸的机制研究方面尚存在一些不足：1）相对神经递质、激素方面等研究，运动训练如何通过对肽类物质的调控，从而干预心理渴求和复吸行为的研究匮乏，关注度不足。2）在探讨应激诱发型复吸行为的实验中，尤其是国内的报道，几乎用的都是间断性足电击模型，研究设计单一，研究结果欠说服力。而事实上，动物应激模型包括强迫游泳、限食、夹尾和社会性侵犯等多种，在现实生活中，可以造成戒毒者在戒断期间应激的应激源则更多。那么，不同应激源诱发下的心理渴求、复吸行为是否完全一致，如果存在差异，是个体差异还是群体差异，再者，运动在干预不同应激源造成的复吸行为时是否均能起效，尚属研究空白。3）运动干预药物滥用、复吸的实证研究集中在对有氧运动效益和机制的讨论，对无氧运动鲜少涉及。4）既往的动物实验研究中样本量普遍偏小，且很多都只是对前人的假说进行重复验证，欠缺创新性的假说和实验设计。5）如果要进一步推广运动干预复吸，科学、标准、精确的运动处方制定（包括锻炼形式、时间、频次、强度等）是前提，如何运用神经生物学机制方面的研究成果筛选合理的运动处方需要进一步的深入探索。6）作为辅助治疗手段，运动与药物/针灸/心理等其他治疗方式组合干预复吸是未来的临床趋势，但对于两种治疗方法间产生协同效益或叠加效应的机制研究匮乏。7）基础研究的最终目的是服务临床，但基于上述一些机制假说并按标准严格开展的随机对照试验（Randomized controlled trial, RCT）以及将这些假说与RCT结合进行深入讨论的应用型研究仍然相对较少。

本领域今后研究的重点包括：1）加大对“运动-肽类物质-复吸”三者相关性的研究讨论。2）扩大应激动物模型的选择，引入更全面、严谨、客观的实验设计，针对不同应激源分别开展运动干预复吸的基础及临床研究，分别探讨其临床有效率，为后期推广提供更全面、有力的循证证据。3）以无氧运动作为干预手段，探讨其是否存在抑制复吸行为的量效关系。4）进一步完善科研思路与方法。在方法学层面，以系统评价对既往研究进行二次分析，并基于已有的研究成果总结后提出更多、更新的假说，再进行验证。在技术层面，除了对既往研究中已经涉及的脑区结构、神经生理生化研究进行拓展、补充外，试从细胞学（运动对细胞内信号分子的影响）、基因学（运动对表观遗传调控）等更微观的水平对运动干预复吸行为开展多角度研究。5）根据现有的多种神经生物学假说，引入更多的RCT，将两者有机结合进行研究，使基础研究更好地服务临床，同时，还需要探讨运动如何与其他疗法更好地结合并提供最大的临床效益。在临床研究的设计中，除了进一步提升实验设计的信度、效度外，安全评价也应同时纳入讨论。

除此之外，尤其值得关注的话题还有运动成瘾，这是近几年运动心理学/精神医学领域研究的热点。作为本身就有药物成瘾潜力的戒毒者，当运动作为干预手段时，他们是否比健康人群更可能产生运动成瘾的问题？如何科学地设计运动干预方案、制定运动疗法的阈剂量，从而有效避免这些药物依赖者成为新的“运动依赖者”，或许是运动戒毒研究领域无法回避的课题。

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Inhibition Effect and Its Potential Neurobiological Mechanism of Physical Exercise on Psychological Craving and Relapse Behaviors among Patients with Drug Addiction——Based on the Regulation of Neurotransmitters, Hormones and Peptide through Physical Exercise

ZHAO Fei-yi1, ZHOU Cheng-lin1, LIU Tian-ze2

1. Shanghai University of Sport, Shanghai 200438, China. 2. Shanghai Changhai Hospital Affiliated to Second Military Medical University, Shanghai 200433, China.

As an auxiliary rehabilitation approach, moderate aerobic exercise has shown satisfactory benefits in assisted detoxification, relief of abstinence syndrome, and inhibition of relapse, which is considered relatively safe and green. There are a few studies including clinical trials and animal experiments available in the field of addiction medicine about physical exercise intervention for drug-induced or stress-induced psychological craving and relapse, however, the potential neurobiological mechanisms have not been fully understood yet. Present research suggest that the effectiveness of physical exercise intervention for relapse may be achieved through the regulation of dopamine and its receptors, regulation of noradrenaline and glucocorticoids, and regulation of endogenous opioid peptides. Objectively analyzing existing hypotheses and mechanisms not only can provide a more complete theoretical basis about physical exercise intervention for relapse, but also can clarify the insufficiency of previous research and prospect of the future research directions.

1000-677X(2018)07-0033-09

10.16469/j.css.201807016

G804.7

A

2018-04-16；

2018-07-04

国家社会科学基金重大项目(17ZDA330)。

赵非一,男,医师,主要研究方向为身心疾病的补充医学与替代医学治疗,E-mail:little_painter@126.com; 周成林,男,教授,博士,博士研究生导师,主要研究方向为运动认知心理学、锻炼心理学,E-mail:chenglin_600@ 126.com; 刘天择,男,医师,博士,主要研究方向为运动医学,E-mail: ltz1214@sina.cn。