妊娠对视神经脊髓炎谱系疾病与多发性硬化病程的影响

仝延萍 杨涛 康越之 程翠翠 王静文 赵天佑 樊永平

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)和多发性硬化(multiple sclerosis，MS)均是免疫介导的中枢神经系统(central nervous system，CNS)炎性脱髓鞘疾病，二者临床症状相似，影像学表现有所重叠。既往研究曾认为视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是MS的亚型之一，NMO的特异性抗体NMO-IgG及其靶抗原水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)的发现证明其是一种以体液免疫为主的独立疾病[1-2]。2015年国际NMO诊断小组将NMO整合进入NMOSD范畴并制定新的诊断标准[3]。NMOSD患者女性明显多于男性，女男患病比例高达(9～11)∶1，且多于青壮年发病，发病年龄中位数为39岁[4]，而MS亦为女性多见，女男患病比例约2∶1，发病年龄中位数为29岁。大部分NMOSD及MS女性患者均处于育龄期(人口学上一般指15～50岁[5])，妊娠及其结局对两种疾病的影响一直备受关注，但对其异同及相关性研究较少。本研究通过对NMOSD与MS患者在妊娠及产后不同阶段中的发病与复发情况进行比较分析，旨在为患者在安全妊娠与预防复发方面提供部分依据。

1 对象和方法

1.1研究对象连续选取2017-01—2017-08就诊于首都医科大学附属北京天坛医院中医科的女性NMOSD与MS患者，筛选出有妊娠史且最后一次终止妊娠时间距入组时间≥2年的病例，其中：(1)NMOSD患者61例，均符合2015年国际NMO诊断小组制定的诊断标准[3]，年龄26～66岁，中位数35岁，首次发病年龄15～62岁，中位数28岁，处育龄期者55例，占90.2%，首次受孕年龄17～34岁，中位数26岁；(2)MS患者68例，诊断参照2010年版McDonald诊断标准[6]，年龄27～62岁，中位数35.5岁，首次发病年龄15～52岁，中位数29岁，处育龄期者67例，占98.5%，首次受孕年龄18～40岁，中位数26岁。排除合并其他自身性免疫疾病者。

1.2方法回顾性收集NMOSD与MS患者的病程与妊娠情况资料，包括年龄、发病年龄、疾病复发次数、妊娠与结局，计算分析妊娠期和产后2年内不同阶段的疾病发生率(某阶段首次发病例数/总例数)、复发率(某阶段复发次数/总复发次数)和平均年复发率(annualized relapse rate，ARR；某阶段复发次数/某阶段时间，次/年)。出现持续24 h以上的新发症状或体征，排除一过性症状，定义为一次临床复发。

1.3统计学处理采用SPSS22.0软件进行数据统计分析，非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组比较采用Kruskal-Wallis检验，两两多重比较采用Dunn法；计数资料比较采用Pearson χ2检验和Fisher确切概率法(理论频数小于5时)。以P<0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1发病与复发情况(1)NMOSD组：61例患者共妊娠92次，23例(37.7%)患者于妊娠期或分娩/流产2年内首次发病，其中妊娠期4例(17.4%)，产后2年内19例(82.6%)；61例患者共复发138次，20例患者于妊娠期或分娩/流产2年内复发32次(23.2%)，其中妊娠期2次、产后2年内30次。(2)MS组：68例患者共妊娠104次，18例患者(26.5%)于妊娠期或分娩/流产2年内首次发病，均为产后2年内发病；复发次数共261次，26例患者的53次复发(20.3%)发生于妊娠期或分娩/流产2年内，其中妊娠期4次(7.5%)，产后2年内49次(92.5%)。具体首次发病及复发情况分布见表1、表2。

NMOSD组患者妊娠期发生率高于MS组〔6.56%(4/61)比0(0/68)；P=0.047〕，NMOSD

表1 两组患者首次发病时间情况(例)

注：NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病，MS：多发性硬化，表2、3同；妊娠早期：末次月经第1天到第13周末，中期：妊娠第14～27周末，晚期：妊娠第28周及以后，表2同

表2 两组患者复发情况(次)

表3 两组患者产后2年内不同阶段ARR比较(次/年)

注：ARR：平均年复发率；表中数据以中位数和四分位数间距形式表示；与同组产后3～6、12～24个月分别比较，aP<0.05；与同组产后除≤3个月外其他时间点分别比较，bP<0.05；与同组6～9个月比较，cP<0.01；与同组3～6个月比较，dP<0.05

和MS患者妊娠期复发率〔1.45%(2/138)比1.53%(4/261)，P=1.000〕、产后2年内疾病发生率〔31.15%(19/61)比26.47%(18/68)；χ2=0.344，P=0.558〕与产后2年内复发率〔21.74%(30/138)比18.77%(49/261)；χ2=0.500，P=0.480〕比较差异无统计学意义。

2.2产后2年内各阶段ARR比较NMOSD组产后不同阶段ARR比较差异有统计学意义(P=0.000)，产后≤3个月ARR最高，与3～6个月(P=0.015)、12～24个月(P=0.006)比较差异有统计学意义，产后0～12个月ARR显著高于产后3～6个月(P=0.002)、产后6～9个月(P=0.009)、产后9～12个月(P=0.012)及产后12～24个月(P=0.001)。MS组产后不同阶段ARR比较差异有统计学意义(P=0.000)，产后9～12月ARR高于产后6～9个月ARR(P=0.005)，产后第1年ARR显著高于3～6个月及6～9个月(P=0.016、P=0.000)，但与产后第2年ARR相比差异无统计学意义(P=0.069)。NMOSD患者产后0～3个月及6～9个月ARR均高于MS组(P<0.05)。具体结果见表3。

3 讨论

本研究发现，妊娠期NMOSD患者发生率高于MS患者。NMOSD是由体液免疫介导的CNS脱髓鞘疾病，其特异性抗体AQP4-IgG与靶抗原AQP4发生特异性结合，在补体参与下诱发神经炎性反应与髓鞘脱失，T辅助细胞(Th)2细胞可辅助B细胞分化为抗体分泌细胞，参与体液免疫，在NMOSD致病中发挥作用[7]。而MS是由Th1介导的细胞免疫性疾病，其发病与Th1细胞分泌的促炎性细胞因子增多和Th2细胞分泌的抗炎性细胞因子减少而造成Th1/Th2的平衡失调有关[8]。妊娠期间，母体雌激素、黄体酮及糖皮质激素水平升高，可促进介导细胞免疫的Th1型细胞因子如干扰素(interferon，IFN)-γ、白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-2、IL-12及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α下降，而介导体液免疫的Th2型细胞因子如IL-4、IL-5、 IL-6、IL-10等升高[8]。妊娠期Th1/Th2细胞因子转移可能是导致NMOSD发病率高于MS的原因之一。但需要注意的是，本研究结果显示NMOSD与MS妊娠期发生率均较低(6.56%和0)，二者妊娠期复发率亦偏低且无统计学差异(1.45%和1.53%)，提示妊娠期间虽然母体Th1/Th2细胞因子转移可能对NMOSD、MS的发生有着不同影响，但其他因素如显著升高的雌激素、孕激素、睾酮等性激素以及糖皮质激素等可能会通过抗炎、免疫调节等作用降低疾病发生[9]，尽管其具体机制尚不明确。

胎儿从胎盘娩出至产妇全身各器官除乳腺外恢复或接近正常妊娠前状态，包括形态与功能，这一阶段称为产褥期，一般规定为6周。产后1周，产妇血清中雌激素、孕激素恢复至孕前水平，肾上腺皮质功能分娩后4 d即可降至正常，自然杀伤细胞(NK)活性增加。本研究结果显示NMOSD与MS患者产后2年内发病率与复发率差异无统计学意义，但在产后不同阶段ARR存在统计学差异。NMOSD患者在产后3个月ARR最高，明显高于产后2年内其他阶段。这与国外报道结果一致[10-12]。妊娠期间Th1型细胞因子下降、Th2型细胞因子升高，产后MS患者免疫恢复至孕前水平，逆转以上变化，因而出现产后ARR增高。有研究发现[13]，MS患者体内的炎性细胞因子TNF-α诱导蛋白3、细胞因子信号转导抑制因子(suppressor of cytokine signaling，SOCS)2等的基因于妊娠期表达和健康对照相似，产后却明显升高。本研究发现，MS患者产后第1年中9～12个月ARR最高，第1年ARR与第 2年ARR无统计学差异；另外，NMOSD产后≤3个月、6～9月ARR均显著高于MS组，但产后第1年ARR及产后第2年ARR比较无统计学差异。目前国内外关于NMOSD与MS妊娠期与产后性激素与细胞因子水平的对比研究较少，导致两者在妊娠期及产后不同阶段ARR差异的原因有待进一步深入研究。

综上所述，本研究结果显示，与MS患者相比，NMOSD的发病及复发与妊娠分娩关系更为密切，虽然二者产后发病率及复发率均较高，但不同阶段ARR存在统计学差异，提示两者的致病机制不同，为明确NMOSD与MS孕期及产后治疗重点与时机选择提供部分依据。由于本研究样本量较小，且未对NMOSD与MS患者妊娠前后及产后的免疫抑制治疗对疾病复发率的影响进行进一步分析，因此，有关MS和NMOSD患者发病及复发与妊娠间的确切关系尚需进一步研究。

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