晚期三阴性乳腺癌全身治疗的研究进展

朱开源，陈晰，张建国

乳腺癌是目前世界上女性最为常见的恶性肿瘤之一，而三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）作为一种雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）均阴性表达的临床亚型，占乳腺癌所有类型的15%～20%［1］。因其具有独特的流行病学及生物学特征以及目前缺乏良好而特异的治疗手段，被医学界普遍认定为乳腺癌治疗道路上的顽石，但也同时成为乳腺癌领域的一大研究热点。随着针对TNBC试验的不断开展以及研究成果的相继公布，晚期TNBC全身治疗方法的研究也取得了一定程度的突破，本文就近几年晚期TNBC全身治疗的研究进展进行综述。

1 TNBC的流行病学及生物学特征

1.1 流行病学特征 TNBC的发病风险及疾病进展与其他亚型乳腺癌不同。早期妊娠、多胎以及缺乏母乳喂养被认为是TNBC的风险因素［2-3］。TNBC通常发病年龄较小；组织学分级较高，多为Ⅲ级以上；具侵袭性且早期复发转移风险更高［4-6］。远处转移风险在第3年达到高峰，之后可能会有所下降，晚期复发较为少见［7］。另有研究证实，乳腺癌的三阴状态为发生脑转移的独立危险因素，TNBC脑转移较其他亚型发生早［8］，较早的内脏转移也是TNBC预后较差的原因之一。TNBC总体相对于非TNBC预后差，大部分患者死于治疗后的第1个5年之内。晚期TNBC存在多药耐药性，缺乏有效药物，治疗更加困难，中位生存期仅为1年左右［7］。

1.2 生物学特征 TNBC是通过免疫组织化学染色区分而产生的一种临床亚型，但其本质是不同基因表达谱组成的异质性群体，生物学特征十分复杂。大部分TNBC为浸润性导管癌，少数为罕见的组织学亚型，如髓样癌、腺样囊性癌等［9］。基于基因表达谱分析的多个TNBC分子分型也已提出，其中最常用的为LEHMANN等［10］提出的6种亚型，分别为基底样型1和2（BL1和BL2）、间叶细胞型（M）、间充质干细胞型（MSL）、雄激素受体型（LAR）和免疫调节型（IM）。最近同一批调查者又将分类系统修正为4种，为BL1、BL2、 M及LAR，70%～90%的TNBC表现为基底样型［11］。虽然ER、PR及Her-2的阴性表达使TNBC缺乏诸多治疗手段，但随着基因表达分析技术的进步以及该技术更好地结合于临床，分子分型将为TNBC临床精准治疗提供更明确的指导作用。

2 TNBC治疗相关亚型

TNBC分子分型的临床意义还未被前瞻性研究定义，但可以通过一些影像学及组织学特征来定义一些潜在的TNBC治疗相关亚型。

BRCA-1/2胚系突变在TNBC中更为常见（影响到至少30%的TNBC）［12］。由于在TNBC中BRCA胚系突变率较高，即使没有明显的乳腺癌家族史，＜60岁的TNBC患者仍建议行BRCA胚系突变的筛查［13］。约80%的BRCA-1胚系突变乳腺癌为TNBC，约50%的BRCA-2胚系突变乳腺癌为TNBC［14］。BRCA胚系突变状态在治疗相关的地位逐渐超过了预防性乳腺、子宫切除及监控［15］。越来越多的证据表明，BRCA胚系突变的乳腺癌对铂类及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗更加敏感［16-18］。

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）富集型TNBC代表了另一类潜在的治疗相关亚型。大约70%的TNBC在间质中存在超过20%的TILs，间质中的TILs越多，预后越好［19-20］。虽然TILs富集型TNBC的预后较好，但这类TNBC对化疗更加敏感，免疫治疗仍不足以代替辅助化疗。与ER阳性乳腺癌相比，TNBC中TILs和免疫检查点分子表达水平更高［21-23］。这使TNBC成为免疫治疗最具吸引力的目标之一。在未来，基于TILs计数、肿瘤大小、淋巴结状态、年龄以及辅助治疗方案的多变量联合预后评分系统可能被开发，其可以预测哪些TNBC患者可以治愈，哪些患者在接受最佳治疗后仍有复发风险。

雄激素受体（AR）阳性TNBC约占所有TNBC的10%，在这一亚型中AR相关DNA及蛋白存在较高表达［24］。这类TNBC常进展较慢，并且已有研究表明AR阳性TNBC显示出了对AR拮抗剂较佳的反应性［10］。AR阳性TNBC具有部分ER阳性乳腺癌的特征，包括几种雌激素调节基因的表达及频繁的PIK3CA突变。用于治疗AR阳性TNBC的多种AR拮抗剂正在研发中。

3 晚期TNBC的全身治疗

3.1 化疗 化疗作为现阶段唯一被批准的全身治疗手段，是晚期TNBC治疗的重要方法。合理筛选现存数量有限的化疗药物、必要时积极采用联合化疗对改善晚期TNBC预后尤为重要。

关于铂类，随机数据表明虽其的确在TNBC患者中有单药活性，但并不比紫杉烷类更有效，然而在BRCA胚系突变TNBC中除外［16］。BRCA胚系突变TNBC患者对铂类治疗更敏感最有说服力的证据为英国随机多中心TNT试验［16］。其对比了转移性三阴性乳腺癌（metastatic triplenegative breast cancer，mTNBC）患者单药多西他赛及单药卡铂的一线治疗效果，总体来说二者在主要研究终点客观缓解率（objective response rate，ORR）及次要研究终点无进展生存期（progression-free survival，PFS）上无明显差异，但在43例存在BRCA胚系突变的患者中，卡铂带来了更高的ORR（63%与38%，P=0.03）和更长的PFS〔6.8个月，95%CI（4.4，8.1）个月与3.1个月，95%CI（2.4，4.2）个月〕。联合用药方面，MAISANO等［25］研究的一项Ⅱ期试验入组了31例经蒽环和紫杉类药物治疗后发生转移的TNBC患者，在卡铂联合吉西他滨的一线治疗中，缓解率达32%，中位总生存期（overall survival，OS）达11.0个月。O'SHAUGHNESSY等［26］对一、二、三线mTNBC患者进行的Ⅲ期研究中，卡铂联合吉西他滨组中位PFS达4.1个月，中位OS达11.1个月。这两项试验证明了卡铂联合吉西他滨方案治疗晚期TNBC的安全性和有效性。另有TBCRC009研究表明，在晚期TNBC治疗中，顺铂较卡铂带来更高的ORR（32.6%与18.7%）［27］。这提示顺铂可能比卡铂更适合用于治疗晚期TNBC。铂类可成为晚期TNBC治疗的重要选择之一，但应用铂类的最佳方式和应用的获益人群范围仍需进一步研究数据以及生物标志物分析进行充分评估。

MIELE等［28］的一项Ⅲ期临床研究结果报道了一种新型注射用紫杉醇：纳米清蛋白结合型紫杉醇（Nab-P）。Nab-P是一种将紫杉醇嵌入清蛋白中的纳米颗粒，这些纳米颗粒仅有红细胞的1%大小，通过富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）吸附在肿瘤细胞上，释放细胞毒性药物，从而杀死肿瘤细胞，达到治疗目的。与普通紫杉醇相比，其能在较短的输注时间内达到较高的剂量，并且可以在肿瘤中产生较高的药物浓度。此外，Nab-P不需要使用溶剂，与需要溶解的普通紫杉醇相比，其安全性更高，并且消除了用药前抗过敏处理的需要。UNTCH等［29］分析Nab-P有望代替溶剂型紫杉醇成为优选。2016年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上报道的tnAcity试验Ⅱ期研究显示：Nab-P联合铂类疗效优于铂类联合吉西他滨的标准治疗方案。tnAcity是一项针对mTNBC的随机、Ⅱ/Ⅲ期试验，对比Nab-P联合铂类、Nab-P联合吉西他滨、吉西他滨联合铂类这3种一线方案治疗mTNBC的疗效和安全性。其Ⅱ期研究数据显示，Nab-P联合铂类治疗的中位PFS为7.4个月，明显长于其他两组（Nab-P联合吉西他滨为5.4个月，吉西他滨联合铂类为6.0个月）。Nab-P联合铂类治疗的中位OS为16.4个月，也长于其他两组（Nab-P联合吉西他滨为11.9个月，吉西他滨联合铂类为13.7个月）。并且Nab-P联合铂类表现出更好的安全性［30］。这一研究也为晚期TNBC治疗药物最佳组合提供了新的选项。

在过去的20年里，由于缺乏有效治疗手段及药物，改善晚期TNBC患者的生存十分困难，艾日布林（eribulin）是少数出现的新药，其通过直接与微管蛋白结合抑制肿瘤细胞有丝分裂从而达到抗癌作用。TWELVES等［31］的一项Ⅲ期随机试验入组了之前至少接受过二线化疗方案的TNBC患者，证明艾日布林提高了患者的生存率。KAUFMAN等［32］研究的Ⅲ期开放性随机试验纳入了284例之前接受过包括蒽环、紫杉类三线以内化疗方案的TNBC患者，其对比了艾日布林与卡培他滨的疗效，表明艾日布林带来了更长的中位OS（14.4个月与9.4个月）。此外还有两项大型Ⅲ期试验证明了与医生选择的化疗方案相比应用艾日布林生存获益更多［33-34］。

伊沙匹隆（ixempra）是一种埃坡霉素类抗肿瘤化疗新药，其与紫杉醇类似，具有微管蛋白聚合和抑制微管解聚的活性。回顾性研究显示，伊沙匹隆联合卡培他滨治疗蒽环、紫杉类耐药的mTNBC较卡培他滨单药治疗效果更佳（ORR为31%与15%，PFS为4.2个月与1.7个月，OS有增长趋势）［35］。

3.2 靶向治疗 虽然化疗对TNBC治疗较为有效，但其晚期的敏感性会有所下降，且晚期化疗效果通常持续短暂并伴随着相当大的毒副作用，因此新的靶向治疗对于晚期TNBC是迫切需要的，许多国内外研究人员也致力于研发用于晚期TNBC治疗的靶向药物。根据对TNBC相关信号传导通路的研究，可以发现许多对治疗存在意义的靶点。

PARP是一种与细胞内DNA修复有关的酶，在无BRCA的细胞中若抑制PARP，DNA的单链断裂将无法修复。基于这一原理，在伴有BRCA-1/2胚系突变的晚期TNBC中应用PARP抑制剂可诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到治疗目的。在BRCA胚系突变的转移性乳腺癌中，PARP抑制剂单药治疗的ORR为10%～30%［36］。在乳腺癌领域中研究最为广泛的PARP抑制剂为奥拉帕尼（olaparib），KAUFMAN等［37］研究了奥拉帕尼治疗298例BRCA-1/2胚系突变乳腺癌患者的效果，试验入组了62例晚期乳腺癌患者，30例ER阴性晚期乳腺癌患者缓解率为13.3%〔95%CI（3.8%，30.7%）〕。Veliparib是一种口服的PARP抑制剂，2016年SABCS会议上报道的Ⅱ期BROCADE试验分析了veliparib与紫杉醇及卡铂联合治疗BRCA-1/2胚系突变mTNBC患者的疗效及耐受性，与单纯化疗组相比veliparib联合化疗组的ORR明显提高（77.8%与61.3%，P=0.027），PFS与OS有增长趋势［38］，Ⅲ期随机研究正在进行中。

血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂如贝伐单抗等，通过抑制肿瘤血管的形成从而阻碍肿瘤的生长，发挥治疗作用。TNBC中血管内皮生长因子（VEGF）的表达较高使VEGFR抑制剂成为可能治疗TNBC的靶向药物。3项临床研究（E2100、AVADO、RIBBON-1）的荟萃分析结果显示，贝伐单抗联合化疗在转移性乳腺癌一线治疗中可延长PFS，但没有延长OS［39］。RIBBON-2则显示了，贝伐单抗联合不同化疗方案对mTNBC二线治疗的疗效［40］。但结合毒副作用以及成本效益的考量，其在乳腺癌治疗方面尚未在中国得到批准，贝伐单抗在晚期TNBC治疗中的地位仍需大规模临床试验数据进一步确立。另一种小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼在临床试验中也显示出治疗晚期TNBC的作用［41］。

抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADCs）是晚期TNBC治疗中的另一颗希望新星。由于T-DM1的成功，针对乳腺肿瘤细胞表面抗原的多种ADCs已被研发。LIV-1是一种约在80%乳腺癌细胞中表达的锌离子转运体，SGN-LIV-1A抗体-monomethyl auristatin（MMA）偶联物以LIV-1抗原为靶点治疗转移性TNBC［42］。Ⅰ/Ⅱ期临床试验NCT01969643的初步结果显示，SGN-LIV-1A抗体-MMA偶联物对 17例 TNBC患者的 ORR 为 47%［43］。CDX-011（glembatumumab vedotin）-MMA偶联物则以糖蛋白NMB为靶点，YARDLEY等［44］的一项Ⅱb期试验显示：在糖蛋白NMB高表达的晚期乳腺癌中，与化疗相比，该药带来更长的中位OS（10.0个月与5.5个月，P=0.003）。目前一项对比CDX-011 ADCs与卡培他滨单药治疗mTNBC的随机临床试验NCT01997333正在进行中。

Napabucasin是一种口服的信号传导与转录激活因子3（STAT3）通路和肿瘤细胞多能性抑制剂，BECERRA等［45］的Ⅰb期研究证实，其与紫杉醇具有协同抗肿瘤活性作用，35例mTNBC患者经一线治疗后给予napabucasin联合紫杉醇方案，ORR达13%且药物安全性良好。

晚期TNBC靶向治疗仍待突破。相信不久后会有疗效确切、毒副作用少的靶向药物问世，用于晚期TNBC的精准治疗。3.3 内分泌治疗 内分泌治疗是乳腺癌全身治疗的重要手段，在激素受体阳性乳腺癌的治疗中地位及价值不亚于手术和化疗。经典的内分泌治疗对于TNBC无用武之地，但AR拮抗剂在AR阳性TNBC患者中却能成为一种有效的内分泌治疗手段。

Ⅱ期临床试验TBCRC011将AR拮抗剂比卡鲁胺应用于26例AR阳性（ICH＞10%）mTNBC患者，在用药的第24周，临床获益率（CBR）为19%〔95%CI（7%，39%）〕，中位PFS为12周〔95%CI（11，23）〕［46］。另一项Ⅱ期试验MDV3100-11研究了AR阳性TNBC患者接受AR拮抗剂恩扎鲁胺治疗的疗效。恩扎鲁胺已被美国食品与药品监督管理局（FDA）批准用于前列腺癌的治疗，是一个存在许多效用机制的有效的AR拮抗剂。接受评估的75例患者是更为年轻的晚期TNBC女性患者，中位无病生存期（DFS）为2年，16周CBR为35%，主要研究终点24周CBR为29%，中位PFS约为15周［47］。恩扎鲁胺联合其他药物的一些临床试验还在进行中。虽然AR拮抗剂还未被批准用于乳腺癌临床治疗，但其用于AR阳性晚期TNBC内分泌治疗的前景相当广阔。

此外，一类名为组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor，HDACI）的药物可通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度、提高p21等基因的表达水平等途径，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和/或凋亡。帕比司他是一种对TNBC有临床前活性的强效广谱HDACI。Ⅰ/Ⅱ期临床试验NCT01105312应用来曲唑联合帕比司他治疗转移性疾病验证了一种假设：帕比司他可诱导ER在TNBC中再表达，而后这种表达可被AI抑制从而达到治疗作用［48］。目前，几种其他HDACI联合化疗或联合免疫抑制剂治疗mTNBC的试验正在进行中。

3.4 免疫治疗 当下抗肿瘤免疫治疗的研究炙手可热，其在肺癌等领域取得了令人欣喜的成绩。乳腺癌领域免疫治疗也同样得到了关注，相关临床研究也正在开展。程序性死亡受体1（PD-1）是一种在人体中十分重要的免疫抑制分子。T淋巴细胞表面的PD-1受体和肿瘤细胞表面的PD-L1结合，T淋巴细胞便会失去攻击肿瘤细胞的能力。那么如果“阻击”PD-1及PD-L1，T淋巴细胞受到的禁锢会被解除，从而可以保证T淋巴细胞全力进攻肿瘤细胞。研究表明在TNBC中PD-L1的表达较其他亚型高，尤其是IM型TNBC［49］。所以，以PD-1及PD-L1为靶点对TNBC进行免疫调节有可能重启TNBC患者对抗肿瘤细胞的免疫功能，达到治疗目的。晚期TNBC方面，2015年SABCS大会上报道的GP28328Ⅰb期临床研究，疗效队列中有24例晚期TNBC患者接受了PD-L1抑制剂atezolizumab联合清蛋白紫杉醇治疗，其中一线治疗ORR为46%，二、三线治疗ORR分别为22%及40%［50］。非随机Ⅰb期单臂试验KEYNOTE-012的TNBC队列评估了PD-1抑制剂pembrolizumab单药疗法治疗晚期PD-L1阳性TNBC的安全性及抗肿瘤活性。该试验纳入的111例晚期TNBC患者中有58.6%被检测为PD-L1阳性，其中32例患者（中位年龄50.5岁）最终纳入抗肿瘤活性和安全性评估。进入抗肿瘤活性评估的27例患者中，ORR为18.5%，实现缓解的中位时间为17.9周，另有7例患者达到疾病稳定［51］。在2016年SABCS大会上，NANDA等［52］更新了临床Ⅰb期KEYNOTE-012 TNBC队列的数据，27例患者的中位PFS为1.9〔95%CI（1.3，4.3）〕个月，12个月的PFS率为15.0%；中位OS达到10.2〔95%CI（5.3，17.5）〕个月，12个月的OS率为41.1%。5例从pembrolizumab治疗获益的患者中有3例持续获益。KEYNOTE-012Ⅰb期临床研究数据显示了，在晚期TNBC治疗中PD-1抑制剂pembrolizumab令人鼓舞的抗肿瘤活性以及可接受的安全性，为晚期TNBC免疫治疗可行性又增添了证据［52］。相关的Ⅱ期临床研究Keynote-086正在进行中，预定于2018年4月获得主要研究数据。

TNBC的免疫治疗正在研究中，只要找到适宜的受治人群与合适的治疗时机，将免疫治疗与现有的治疗方案合理搭配，免疫治疗将在部分晚期TNBC患者中凸显奇效。

4 展望

TNBC作为目前乳腺癌治疗中最为棘手的特殊亚型，本身又由多个不同的亚型组成，对其分类治疗机遇与挑战并存，改善晚期TNBC患者生存更是任重道远。随着对TNBC分子病理学、免疫学研究的深入细化以及对其晚期治疗方法的不断探索，终将获得晚期TNBC标准、有效的个体化治疗方案，为晚期TNBC患者带来福音。

本文文献检索策略：

检索数据库：计算机检索PubMed、EMBase数据库。检索关键词：（1）“breast cancer”或“triple negative breast cancer”和“systemic therapy”或“system therapy”和“objective response rate” 或“progression-free survival”，（2）“triple negative breast cancer” 和“targeted therapy”，（3）“triple negative breast cancer”和“androgen receptor”，（4）“triple negative breast cancer”和“immunotherapy”等。检索时间：数据库建库至2017年。文献纳入标准：（1）纳入文献为研究三阴性乳腺癌全身治疗的对照或非对照试验；（2）对疗效判断有明确的试验数据；（3）公开发表的文章。文献排除标准：（1）数据资料无法提取或数据不全的文章；（2）主要及次要研究终点与疗效无关的文章；（3）质量或影响因子较低的文章。

作者贡献：朱开源进行文章的构思与设计，文献收集/整理，撰写论文；朱开源、陈晰、张建国进行研究的实施与可行性分析，论文的修订；陈晰、张建国负责文章的质量控制及审校；张建国对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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