邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯与胰岛素抵抗的研究进展

张敏，何继瑞

邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯（DEHP）是一种环境内分泌干扰物，被广泛用作塑化剂添加于食品包装袋、医疗设备等聚氯乙烯（PVC）材料中使得产品具有更好的柔韧性［1-2］。由于DEHP是以非共价键的形式结合于PVC材料，因此可以很容易地从塑料制品中释放到环境中，导致人群普遍暴露于DEHP［2］。研究表明，DEHP暴露可引起男性性腺功能损害［3］、支气管哮喘［4］、肺癌［5］、子宫平滑肌瘤［6］、认知行为改变［7］、甲状腺功能紊乱［8］、胰岛素抵抗［9］、2型糖尿病［9］等疾病的发生。为进一步明确DEHP与胰岛素抵抗的关系，本文将从DEHP在人群中的暴露，DEHP致胰岛素抵抗的证据及机制等方面进行综述。

1 DEHP在人群中的暴露

DEHP是邻苯二甲酸酯类的一种，被用作许多消费品的塑化剂和稳定剂，包括润滑剂、香水、发胶、化妆品、建筑材料、木材装修材料、粘合剂、地板和油漆等［1］。此外，DEHP被普遍用于医院供应品中，例如血液贮存袋、输液袋、透析袋等塑料管路，增加其柔韧性，占PVC塑料重量的40%～50%。由于其亲脂性的特点，DEHP可以渗入到贮存的血液中，导致人群普遍暴露于DEHP［10］。已有的调查表明，DEHP的年产量约有2亿吨，由于滤出、从产品中释放以及工厂废物排泄，使得人群更为普遍地暴露于DEHP［11］。

人群主要通过食物、水、空气吸入和静脉通道等途径暴露于DEHP［1，11］。其中饮食是DEHP暴露的主要途径，SERRANO等［12］研究发现几乎在所有的产品中检测到了低浓度水平的DEHP，而在一些肉类、脂肪和乳制品中DEHP的浓度较高。此外，由于DEHP是一种亲脂性的物质，使得子代通过胎盘或母乳暴露于DEHP［11，13］。全国健康和营养检查调查（NHANES）从1999年开始的监测数据表明，在大部分美国人（年龄＞6岁）的尿液中检测出了DEHP及其代谢产物［14］。在加拿大，一项来自CHMS2007—2009的调查表明在超过90%的加拿大人群中检测到了DEHP代谢产物［15］。

2 DEHP致胰岛素抵抗的证据

胰岛素抵抗被认为是2型糖尿病和代谢综合征的共同发病基础，其发生受遗传因素和环境因素的共同影响。越来越多的研究证实了环境内分泌干扰物DEHP通过一系列机制导致胰岛素抵抗的发生。一项来自美国男性的横断面研究首次发现了尿液中DEHP代谢产物的浓度与胰岛素抵抗之间的关联［16］。KIM等［17］通过测量560名老年人（年龄≥60岁）尿液标本中的DEHP代谢产物邻苯二甲酸单（-乙基-5-羟基己基）酯（MEHHP）和邻苯二甲酸单（2-乙基-5-羟基己基）酯（MEOHP），氧化应激生物标志物丙二醛（MDA）以及稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），发现老年人暴露于DEHP增加了胰岛素抵抗，这种联系与氧化应激有关。

此外，胰岛素抵抗发生的年龄也趋向于年轻化，TRASANDE等［18］通 过 横 断 面 研 究 收 集 2003—2008年NHANES年龄在12～19岁的青少年766例，检测其DEHP与HOMA-IR之间的联系。结果发现尿液中DEHP的浓度与青少年增加的胰岛素抵抗相关。随后，ATTINA等［19］继续通过相似的横断面研究再次证实了尿液中DEHP浓度与胰岛素抵抗之间的关联及DEHP的替代品邻苯二甲酸二异壬酯（DINP）的浓度与胰岛素抵抗的相关性。CHEN等［20］的研究也发现尿液中DEHP代谢物与胰岛素抵抗相关，并且这种糖代谢异常仅能在年轻人中观察到。DIRINCK等［21］发现尿液中邻苯二甲酸酯类的代谢物与肥胖受试者增加的胰岛素抵抗相关。SHE等［9］研究表明DEHP可通过氧化应激诱导胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生。

3 DEHP致胰岛素抵抗的机制

3.1 通过胰岛素信号转导通路引起胰岛素抵抗 胰岛素在生理条件下可结合在细胞的表面，进而激活胰岛素受体，使其自身及胰岛素受体底物1（IRS-1）磷酸化，磷酸化的IRS-1与蛋白质磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）结合并且使之激活，然后激活其下游的蛋白激酶（Akt），促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的合成及由细胞内池迁移至细胞膜，启动细胞对葡萄糖的摄取。DEHP由于影响了胰岛素信号转导通路中胰岛素受体、胰岛素受体底物、GLUT4的作用，从而影响了胰岛素的生物效应，最终导致胰岛素抵抗。

3.1.1 胰岛素受体（IR） IR是由两个α亚基（为胰岛素结合位点）和两个β亚基（起信号转导作用）通过二硫键连接而组成的四聚体。当胰岛素与α亚基结合后，β亚基的构型发生改变，激活酪氨酸蛋白激酶，使得β亚基及胰岛素受体底物上的酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的胰岛素受体底物结合并激活下游的效应物进一步发挥作用。因此胰岛素受体及其下游的分子在胰岛素信号转导中起到重要作用，胰岛素受体的水平、活性发生改变均可导致胰岛素信号转导途径改变，进一步导致胰岛素抵抗的发生。早期，RENGARAJAN等［10］就发表了关于DEHP显著减少了人张氏肝细胞中胰岛素受体浓度的研究受到了人们的关注。RAJESH等［1］通过将成年雄性albino大鼠进行DEHP处理后解剖其脂肪组织，发现DEHP处理后脂肪组织中胰岛素受体mRNA的表达随着DEHP浓度的增加而减少，并且DEHP处理后胰岛素受体蛋白也随之减少。故DEHP通过下调脂肪组织中受体基因的转录影响了胰岛素信号通路导致胰岛素抵抗。此外，该团队也通过将L6肌小管暴露于25、50、100 μmol/L的DEHP中24 h，发现随着DEHP浓度的增加，胰岛素受体的浓度降低，胰岛素受体mRNA在25、100 μmol/L的DEHP处理后明显减少，DEHP处理后L6肌小管细胞膜的胰岛素受体蛋白明显下降，葡萄糖的摄取和氧化明显减少，进一步说明DEHP在骨骼肌中对胰岛素受体也有着类似的不利影响［22］。该团队进一步通过将妊娠期Wistar大鼠DEHP处理后，研究F1子代腓肠肌中损害的胰岛素信号转导所介导的葡萄糖稳态，发现子代表现为血糖升高，血清胰岛素受损，葡萄糖及胰岛素耐量以及出生60 d后肌肉中胰岛素受体、葡萄糖摄取和氧化减少［23］。故DEHP通过下调受体基因的转录使胰岛素受体水平下降，影响了胰岛素信号转导通路，进而导致胰岛素抵抗。

3.1.2 胰岛素受体底物（IRS） IRS是一种参与胰岛素及其他细胞因子信号转导的磷酸化蛋白。IRS被胰岛素受体磷酸化后，与具有SH2结构域（Scr homology 2 domain）的蛋白结合，根据所结合蛋白的结构产生不同的效应。其中，IRS-1被受体激酶磷酸化后参与胰岛素信号的传导。当其发生改变后，胰岛素信号转导途径改变，影响葡萄糖的摄取和氧化。RAJESH等［1］发现DEHP处理成年雄性albino大鼠后其脂肪组织中IRS-1 mRNA的水平降低，IRS-1蛋白表达明显减低，10 mg DEHP明显减低了磷酸化IRS-1的蛋白水平，而100 mg DEHP增加了丝氨酸磷酸化。该团队也发现DEHP处理妊娠期Wistar大鼠后，F1子代腓肠肌中胰岛素信号转导受损，子代表现为血糖升高，血清胰岛素受损，葡萄糖及胰岛素耐量和IRS-1蛋白水平及磷酸化IRS-1蛋白水平显著减少［23］。MANGALAPRIYA等［13］将健康大鼠用DEHP处理后，发现心肌组织中IRS-1蛋白水平及磷酸化IRS-1 Tyr632蛋白水平也显著减少。SRINIVASAN等［24］还通过将成年雄性大白鼠进行DEHP处理后，解剖其腓肠肌发现DEHP处理后能显著增加IRS-1 mRNA水平，而IRS-1蛋白水平明显降低。DEHP明显降低了IRS-1的磷酸化水平，削弱的胰岛素信号转导进而导致骨骼肌葡萄糖摄取和氧化减少。

3.1.3 GLUT4 在众多的葡萄糖转运蛋白里，GLUT4是其中之一并且是胰岛素敏感的转运体。GLUT4主要存在于骨骼肌、心肌和脂肪细胞中。在未受刺激时，GLUT4分布在细胞质中的囊泡内，无法发挥作用。胰岛素刺激后，被激活的胰岛素受体使细胞内多种蛋白质发生磷酸化，继而引发GLUT4囊泡转位到细胞膜，与细胞膜融合，增加葡萄糖摄取［25］。故GLUT4及基因水平的异常均可影响葡萄糖的摄取和氧化，导致胰岛素抵抗的发生。SRINIVASAN等［24］研究发现DEHP能降低腓肠肌细胞膜GLUT4蛋白水平，削弱胰岛素信号转导，进一步影响葡萄糖的摄取和氧化，使得空腹血糖水平增高。RAJESH等［23］研究发现DEHP处理妊娠期Wistar大鼠后，F1子代腓肠肌中表现为损害的胰岛素信号转导，DEHP诱导GLUT4 mRNA表达下降。DEHP处理L6肌小管后发现其细胞膜和细胞液中GLUT4 mRNA的表达及GLUT4的浓度，葡萄糖摄取和氧化，以及酶和非酶抗氧化剂均明显减少，进一步说明DEHP通过降低GLUT4的水平影响胰岛素信号转导通路［22］。3.2 通过转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）途径引起胰岛素抵抗 PPARs是一类由配体激活的核转录因子，属于Ⅱ型核受体超家族，由α、β、γ3种亚型组成［26］。PPAR-γ广泛分布于脂肪组织和肝脏，通过调节基因的表达，在脂肪形成、葡萄糖稳态及血管再生方面有重要作用［27］。研究表明PPAR-γ与胰岛素抵抗密切相关［28-29］，是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物（TZDs）作用的靶分子，TZDs主要通过激活PPAR-γ诱导GLUT4的表达进而调解葡萄糖的转运。当PPAR-γ与配体结合并被激活后，能够与视黄醛X受体α形成异二聚体，再结合于特异性DNA序列使靶基因活化。研究表明PPAR-γ能够通过GLUT4启动子区域PPAR-γ/视黄醛X受体α等异二聚体的形成而抑制GLUT4启动子的转录活性［30］。

一些研究报道了DEHP作为一种过氧化物酶体增殖物，同时也是PPARs的特殊配体［31］，能够直接影响PPARs的活性［32］。DEHP及其代谢产物，尤其是DEHP能够诱导PPAR-γ的核异位和激活［33］，进而下调GLUT4的表达，影响胰岛素信号通路致胰岛素抵抗。ZHANG等［34］发现DEHP可明显增加SD大鼠肝脏中PPAR-γ的表达，导致氧化应激的产生，进一步降低了胰岛素受体及GLUT4蛋白的表达，导致葡萄糖耐量和胰岛素耐量。此外，作者通过一种特殊的PPAR-γ拮抗剂GW9662，能够抑制DEHP对GLUT4表达的影响，发现DEHP+GW9662组较DEHP组GLUT4蛋白的表达增加，证实了PPAR-γ在GLUT4表达过程中的重要作用。故PPAR-γ在由DEHP导致的胰岛素抵抗中起到了重要作用。3.3 通过氧化应激引起胰岛素抵抗 氧化应激已经被报道在许多病理状态如胰岛素抵抗、2型糖尿病中占据重要作用。氧化应激是指高活性反应分子如活性氧自由基（ROS）产生过多，而清除能力下降，氧化系统与抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。一些研究已经证实了氧化应激的产生归因于邻苯二甲酸酯类的暴露，而且是发展为胰岛素抵抗的主要原因。KIM等［17］通过测量560名老年人尿液标本中的DEHP代谢产物MEHHP和MEOHP，氧化应激生物标志物MDA以及HOMAIR，发现MEHHP和MEOHP的摩尔之和与HOMA-IR之间具有显著联系，并且这种联系与MDA之间也具有显著联系，研究表明老年人暴露于DEHP增加了胰岛素抵抗，这种联系与氧化应激有关。SRINIVASAN等［24］通过将成年雄性大鼠进行DEHP处理后，解剖其腓肠肌发现DEHP处理后增加了腓肠肌中H2O2、OH*和脂质氧化物（LPO）水平，DEHP通过ROS和LPO扰乱膜的完整性和胰岛素受体，削弱了胰岛素信号转导导致骨骼肌葡萄糖摄取和氧化减少。RAJESH等［1，22］的研究发现DEHP暴露后的大鼠脂肪组织中H2O2和OH*水平、MDA及LPO反应增强，L6肌小管中OH*、H2O2、NO、脂质过氧化作用和ROS水平随着L6肌小管暴露于DEHP的浓度增加而增加，而葡萄糖的摄取和氧化、酶和非酶抗氧化剂均明显减少，进一步说明DEHP对胰岛素信号的不利影响。

热休克蛋白（HSPs）是一种在生理状态下或者受到物理化学刺激时，能够折叠蛋白质的分子伴侣。值得一提的是，HSPs与氧化应激及胰岛素抵抗相关［35］。水上摇蚊幼虫暴露于DEHP后诱导了HSP70的表达［36］。研究表明HSP70基因的变异影响了DEHP致胰岛素抵抗的过程，KIM等［37］发现DHEP通过氧化应激导致了胰岛素抵抗的发生，一种与氧化应激相关的基因HSPs可能与DEHP和胰岛素抵抗之间的联系相关，表明了HSP70-hom基因的多态性修饰了DEHP与胰岛素抵抗的联系。

3.4 通过溶酶体-线粒体轴导致胰岛素抵抗 溶酶体-线粒体轴通路在细胞凋亡机制中有重要作用。溶酶体细胞凋亡通常由氧化应激、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、星形孢菌素和抗癌剂等引起。细胞内的各种刺激，包括钙、活性氧、神经酰胺、鞘氨醇、磷脂酶和半胱天冬酶等均可导致溶酶体膜透化（LMP），此外促凋亡因子转位到溶酶体，可引起TNF-α、TNF-α相关凋亡诱导配体中的LMP和游离脂肪酸诱导的凋亡。在LMP之后发生胞质酸化，组织蛋白酶从溶酶体转移到细胞质，组织蛋白酶导致Bax和Bid激活，随后引起线粒体凋亡［38］。SHE等［9］的研究发现DEHP处理INS-1细胞后，使得溶酶体膜通透性增加和线粒体膜电位降低，DEHP诱导ROS产生及MDA的积累，并导致INS-1细胞中的谷胱甘肽消耗，超氧化物歧化酶显著降低，增加了INS-1细胞P53和ATM基因（与DNA损伤有关）的表达。故DEHP可通过氧化应激诱导的氧化性DNA损伤和溶酶体-线粒体DNA损伤导致胰岛素抵抗。DEHP可能会通过溶酶体-线粒体轴通路损害胰岛素靶器官相关细胞及胰腺β细胞功能，进而导致胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生。

3.5 通过其他代谢危险因素导致胰岛素抵抗 WERNER等［39］通过研究表明，母体尿液中邻苯二甲酸单苄酯（MBzP）的浓度可能与舒张压升高及妊娠期高血压的风险有关。LEE等［40］发现将妊娠期小鼠暴露于DEHP可促进子代小鼠内皮一氧化氮合酶的磷酸化和上调血管紧张素1受体，导致血压升高；其还通过增加白色脂肪组织中脂肪细胞的大小和棕色脂肪组织中脂肪细胞的数量导致后代的肥胖；同时通过降低肝脏胆固醇清除能力，提高后代血清胆固醇水平。HARLEY等［41］的研究也发现胎儿在子宫内接触某些邻苯二甲酸酯类与儿童体质指数（BMI）增加和超重/肥胖的风险有关。故DEHP可能通过影响高血压、肥胖、高脂血症的发生，进一步影响了胰岛素抵抗的发生。此外，AHMAD等［42］通过计算机研究发现邻苯二甲酸酯类具有与糖皮质激素生物合成途径的酶相互作用的能力，且与其已知的化学抑制剂相比，一些邻苯二甲酸酯类与这些酶显示出更强的亲和力，故邻苯二甲酸酯类可通过影响糖皮质激素的合成进而影响糖代谢紊乱。

4 总结

DEHP与胰岛素抵抗的发生、发展密切相关。目前胰岛素抵抗尚缺乏有效的治疗手段。深入研究DEHP与胰岛素抵抗的关联、机制，将对胰岛素抵抗及相关疾病的预防、诊疗起到重要作用。目前为止，对于DEHP导致胰岛素抵抗的具体机制的研究已经取得了很大进展，但仍有些问题值得进一步深入探讨。首先，一些研究是基于细胞水平的体外实验，调节作用仅局限在细胞水平进行，或者细胞水平的研究结论与体内试验矛盾，故需要进一步证实。其次，环境中的DEHP通常是与其他环境内分泌干扰物同时存在，所引起的胰岛素

本文文献检索策略：

计算机检索PubMed、CNKI、万方数据知识服务平台，时间限定为建库至2017年5月，检索关键词：“Diethylhexyl Phthalate、Di-（2-ethylhexyl） phthalate、Dioctyl Phthalate、Bis（2-ethylhexyl）phthalate、邻苯二甲酸二（2-乙基）己 酯、Insulin resistance、Insulin sensitivity、Insulin signal transduction、胰岛素抵抗”。文献纳入标准：符合邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯与胰岛素抵抗的相关研究文章。抵抗效应是单独作用还是共同作用的结果需进一步研究。最后，DEHP进入人体后能够迅速代谢，胰岛素抵抗效应究竟是由其本身所导致的还是其代谢产物导致的尚不十分明确。

作者贡献：张敏进行文章的构思与设计、文献/资料收集、文献/资料整理、撰写论文；何继瑞进行文章的可行性分析、论文的修订、负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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