培美曲塞与铂类联合治疗难治性晚期乳腺癌疗效及药物副反应观察

乳腺癌是当前女性首位常见多发肿瘤，是影响女性生命安全的重要恶性肿瘤疾病。临床工作中观察到许多行乳腺癌改良根治术后，在我科根据NCCN指南等行术后辅助化疗，但患者因经济及依从性等多方面原因。如HER+++患者绝大部分未使用辅助曲妥珠单抗治疗。部分有内分泌治疗指征患者。因术后化疗后内分泌治疗后复查无肿瘤复发自行停药，或化疗结束后有局部放射治疗指征又拒绝放射治疗。出现肺转移、肝转移又不能或不愿外科及射频等干预治疗措施。因文化程度及对肿瘤认识误区、盲目滥用草药等诸多原因，导致不配合医务人员完成规范治疗，导致乳腺癌复发率偏高，少数患者延误治疗失去手术机会。因紫杉类、蒽环类药物是临床化疗的一线用药方案，但晚期乳腺癌患者因经过长期化疗过程中耐药性逐渐增加将导致难治性乳腺癌发生，使得患者治疗难度加大。培美曲塞是新型叶酸拮抗剂，其在晚期肺癌患者中用药效果显著，但在乳腺癌患者中用药较少。铂类是晚期乳腺癌患者较为常用的二线化疗药物。当前本科室在难治性晚期乳腺癌患者化疗中，对培美曲塞+铂类联合治疗的使用越来越多。为进一步明确培美曲塞+铂类联合治疗的效果，本科室对2011年6月—2016年6月间难治性晚期乳腺癌58例患者分组后，分别实施了培美曲塞+顺铂、培美曲塞+奥沙利铂两种方案治疗，并将不同铂类的用药疗效及副反应实施了对比。现将对比结果行回顾性总结。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本科室2011年6月—2016年6月间难治性晚期乳腺癌58例患者进行观察研究，按患者用药方案为顺铂组（n=29）和奥沙利铂组（n=29），顺铂组年龄跨度30～76岁，平均年龄（49.5±8.7）岁；单发病灶22例，多发病灶7例；奥沙利铂组年龄跨度30～77岁，平均年龄（49.6±8.8）岁；单发病灶23例，多发病灶6例。顺铂组与奥沙利铂组患者一般基线资料独立样本检测结果符合对比研究标准（P＞0.05）。

纳入标准：女性患者；病理组织学检查诊断为乳腺癌，根据AJCC第7版分期IV期患者，乳腺癌治疗后复发转移要求姑息性化疗。实施标准一线及二线化疗后病情仍进展的患者，ECOG体力评分为0～2分，血象及肝肾功能基本正常，可以耐受化疗，预计生存期＞3个月，有可测量的肿瘤病灶，完成培美曲塞联合铂类化疗至少2周期，无其他恶性肿瘤病史[1]。排除标准：已经实施培美曲塞、铂类治疗患者及培美曲塞、铂类用药禁忌患者；其他恶性肿瘤疾病、严重感染、脏器严重损伤患者；失访的患者及有症状的脑转移患者，精神障碍患者[2]。

1.2 方法

患者均按常规在培美曲塞用药前7天每日口服400 mg/d叶酸（深圳奥萨制药有限公司，国药准字H20103783），持续给药至最后一次培美曲塞治疗结束后30天；培美曲塞第一次治疗前7天内肌注1 000 μg维生素B12（山西利丰华瑞制药有限责任公司，国药准字H14023061），9周/次；培美曲塞治疗前1天、当天、第2天口服4 mg地塞米松片（天津药业集团有限公司，国药准字H12020686）。每天2次。顺铂组患者给予培美曲塞+顺铂治疗，具体方案为培美曲塞（南京先声东元制药有限公司，国药准字H20090135）500 mg/m2，第1天静脉滴注，顺铂（济南三九益民制药有限责任公司，国药准字H20050269）75 mg/m2第1天静脉滴注，每21天为1个周期；奥沙利铂组患者给予培美曲塞+奥沙利铂治疗，具体方案为培美曲塞（南京先声东元制药有限公司，国药准字H20090135）500 mg/m2，第1天静脉滴注，奥沙利铂（深圳海王药业有限公司，国药准字H20031048）85 mg/m2，第1天静脉滴注。每21天为1个周期，治疗第2个周期后16～20 d行影像学复查评价疗效。持续应用到影像学检查证实肿瘤进展或患者在治疗中出现不可耐受的毒副反应。

1.3 观察指标

（1）分析总结两种用药方案的近期疗效，治疗2个疗程后实施疗效分析。根据实体瘤疗效评价指标分为完全缓解CR、部分缓解PR、病情稳定SD、进展PD，治疗有效率为CR+PR[3]。进展者更改治疗方法，有效者继续前治疗共6个周期，复查评价后定期随访至进展。（2）随访观察至2017年6月，分析总结两种用药方案下患者生存率状况。（3）分析总结两种用药方案下药物副反应状况。

1.4 统计学方法

用SPSS 20.0软件处理。用率表示疗效及药物副反应，χ2检验，P＜0.05表示存在统计学意义。

2 结果

2.1 两种用药方案的近期疗效

顺铂组患者治疗有效率较奥沙利铂组无明显差异（P＞0.05），详见下表1。

2.2 两种用药方案下患者生存率状况

随访至2017年6月，顺铂组中位无进展生存期为11.3个月（95%CI为7.742～14.258），奥沙利铂组中位无进展生存期为12.3个月（95%CI为8.421～15.213），二组间的差别无统计学意义（P=0.672）。顺铂组患者1年存活率为62.1%（18/29），奥沙利铂组1年存活率为65.5%（19/29）。两组间的差别无统计学意义（P=0.785）。

2.3 两种用药方案下药物副反应状况

所有患者用药后均出现不同程度药物副作用反应。顺铂组患者骨髓抑制、皮疹、消化道不良反应、乏力等副作用发生率较奥沙利铂组无明显差异（P＞0.05），但奥沙利铂组患者周围神经毒性、关节疼痛副作用发生率较顺铂组明显降低（P＜0.05）。详见下表2。

3 讨论

难治性晚期乳腺癌患者病情较为严重，患者治疗难度大，且使用多线化疗效果欠佳。为患者寻求安全有效的二、三线化疗方案，提升患者治疗效果，延长患者生存期是当前临床关注的重点。

培美曲塞是FDA批准的恶性胸膜间皮瘤一线化疗药物，目前培美曲塞在肺癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌等多种恶性肿瘤疾病治疗中均取得了良好效果[4]。培美曲塞属于抗叶酸制剂，该药物主要通过抑制二氢叶酸还原酶、胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶等相关叶酸合成必需酶活性来抑制叶酸正常代谢过程，进而抑制肿瘤细胞复制，发挥抗肿瘤效果[5]。铂类化疗药是临床广泛运用的化疗药物，铂类化疗药均是通过铂原子与肿瘤细胞DNA结合形成交叉键，进而破坏肿瘤细胞DNA功能及复制过程，并在高浓度下抑制肿瘤细胞RNA及蛋白质合成过程来发挥抗肿瘤效果[6-7]。本研究中将铂类与培美曲塞联合用药，可从不同途径发挥抗肿瘤效果，提升单一用药疗效。此次研究中两种铂类药物用药近期及远期疗效均较高，两组患者用药后药物副作用多较轻，说明实施铂类与培美曲塞联合用药安全性较高。但奥沙利铂组患者周围神经毒性、关节疼痛副作用明显低于顺铂组。顺铂属于第一代铂类化疗药物，奥沙利铂属于第三代铂类化疗药物，奥沙利铂与顺铂相比毒性更低，但药物价格明显升高。但陈艳[8]等人的相关研究中观察组（培美曲塞+顺铂）患者主要不良反应发生率与对照组（培美曲塞+奥沙利铂）无差异，与本研究结果存在一定差异，分析原因可能与个体差异性相关，未来研究需扩大研究样本，进一步明确两种铂类药物的用药安全性，提升研究结果准确性。

表1 两组患者治疗效果对比分析[n（%）]

表2 两种用药方案下药物副反应状况[n（%），n=29]

综上所述，奥沙利铂+培美曲塞联合用药与顺铂+培美曲塞联合用药治疗难治性晚期乳腺癌疗效均较高，不良反应较轻，但奥沙利铂+培美曲塞不良反应发生率略低，但药物价格更高，临床需根据患者实际需求选择用药类型。此外，此次研究仅了解了不同铂类药物与培美曲塞的联合用药效果，临床常用二线化疗药物还包括卡倍他滨、长春瑞滨、吉西他滨等药物，本研究尚未与其他二线用药方案疗效实施对比，未来研究需设置其他二线化疗用药方案与培美曲塞+铂类进行对照，进一步明确培美曲塞与铂类联合用药的总体效果及运用价值。