睡眠剥夺在干眼病形成中的作用

刘佳祥 朱佩文 邵 毅

(南昌大学第一附属医院眼科，江西 南昌 330006)

干眼病(DED)是一种伴随眼表症状的以泪膜稳态的丧失为特征的多因子疾病，常见病因包括泪膜不稳定、泪液高渗性、眼表炎症与损伤和神经感觉异常，临床表现多为视力下降、眼部干涩、眼部异物感、烧灼感或畏光等〔1〕。流行病学研究显示欧洲人群DED发病率为7%～14.6%，而亚洲人群发病率则为17%～33%〔2〕。我国不同地区患病率为21.0%～33.7%，但在西藏、内蒙古等高海拔地区患病率明显升高，约为50%〔3〕。女性较男性DED患病率更高，且患病率随着年龄增长而升高〔4〕。在相关研究中〔5〕，科研人员通过DED对日常生活影响(IDEEL)调查问卷发现DED会降低人们的社会、身体和精神方面的功能，因此DED的危害不容忽视。

《国际干眼新共识(TFOS DEWS Ⅱ)解读》〔1〕中将我国DED危险因素分为3类，包括一致认同的危险因素、可能的危险因素和不明确的危险因素。其中一致认同的危险因素包括性别(包括生物性别和社会性别)、年龄、人种等，可能的危险因素包括睑板腺功能障碍(MGD)、干燥综合征、佩戴隐形眼镜、计算机等电子设备的使用、雄激素缺乏症、雌激素替代疗法、造血干细胞移植、某些环境条件(如污染、低温、病态建筑综合征)、结缔组织病等全身性疾病和药物使用(如抗组胺药、抗抑郁药、抗焦虑药和异维甲酸等)。

随着经济的高速发展，人们的生活压力也逐渐增大，失眠、抑郁、焦虑的人数不断升高，睡眠质量下降及与其相关的一系列精神因素在DED发生中起到了越来越重要的因素，需要引起足够的重视。睡眠剥夺(SD)是指由于环境或自身原因无法满足正常睡眠需求的情况。睡眠在认知老化中起至关重要的作用，睡眠习惯的改变会导致认知表现障碍，在年轻人中，已经证明SD可以损害工作记忆〔6〕，同时睡眠时间的减少会减少瞬目的频率、影响泪膜稳定性并增强泪液蒸发，通过多种机制导致DED发生。

1 SD导致DED形成的可能机制

1.1泪膜稳定性下降 DED症状与睡眠障碍密切相关，Ayaki等〔7〕进行了DED患者睡眠质量调查的横断面研究，对730例门诊患者进行匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)和医院焦虑抑郁量表(HADS)评估，在全部患者中，37.3%的患者睡眠质量欠佳(PSQI≥6分)，45.5%可能存在精神紊乱(HADS≥10分)。在各种眼部疾病诊断亚组中(包括DED、双侧白内障、双侧人工晶状体眼、青光眼等)，DED组PSQI和 HADS评分均为各组中最高，这些结果均具有统计学意义，说明睡眠质量与患者DED之间存在密切联系。魏茜敏〔4〕通过收集230例DED患者，进行双眼泪液分泌试验(SIT)并记录泪膜破裂时间(BUT)，以分析平均每日睡眠时间对其泪液代谢的影响，调查结果显示平均每日睡眠时间与BUT显著相关，随着平均每日睡眠时间的减少，BUT明显下降，泪膜稳定性也随之下降。上述研究揭示了DED与睡眠障碍存在明显的相关性，但没有具体证明二者的因果关系。

Makateb等〔8〕选取了50名健康的需要夜间作业的成年人，对其值12 h夜班前后进行眼部的临床检查。结果显示，所有实验对象DED症状明显加重，且伴有结膜变红加重、BUT明显缩短。这说明SD会降低泪膜稳定性从而导致DED发生。Lee等〔9〕则直接进行了临床实验，他们将20名健康志愿者随机分为两组，第一组(SD组)进行24 h SD，第二组为对照组。与对照组相比，SD组BUT缩短，泪液渗透压升高，泪液分泌减少，疼痛视觉模拟量表评分更高。该实验进一步说明了SD会减低泪膜稳定性从而导致DED形成。但是由于样本数量较少，仍需要进行更大样本量的实验。

1.2激素分泌失调 眼表是一个复杂而脆弱的系统，其内各种组织细胞及其产物共同构成眼表微环境，维持眼表的整体性和正常生理功能。各种激素尤其是性激素对维持眼表平衡起到了关键作用。泪腺和睑板腺拥有性激素受体，雄激素不仅在调节泪腺和睑板腺的分泌功能中发挥重要作用，还影响结膜和角膜基因表达、蛋白质合成和免疫应答〔10〕。

SD会对人体内分泌系统起较强的调节作用。Jauchchara等〔11〕对10名健康的志愿者在两种不同的测试条件下(完全SD和进行7 h有规律的睡眠，两次实验间隔一定洗脱时间)，分别测定男性垂体性腺和垂体甲状腺轴相关激素的含量变化。结果表明SD后血清睾酮浓度、血清催乳素浓度显著低于普通睡眠后，而血清促甲状腺激素含量高于睡眠后。

朱寅秋等〔12〕采用“小平台水环境”方法建立SD模型，观察大鼠在整个青春发育期(4～8周龄)实验组与对照组体质量、体长、行为习惯及大脑海马发育情况，发现实验组体质量、体长增长减缓、行为躁狂易激惹、精神状态差甚至出现死亡；性腺周围脂肪明显减少，性激素分泌减少。这表明长期不完全SD可能影响大鼠性激素分泌并造成青春期大鼠发育迟缓。Oh等〔13〕对不同年龄段的小鼠用多平台SD法进行3 d、5 d、7 d的SD后检测其血清睾酮水平。随着SD时间的延长，小鼠血清睾酮水平进行性下降，SD时间相同的组中，年龄大的小鼠血清睾酮水平更低。Choi等〔14〕也做了类似的实验，通过对雌性小鼠分别进行4 d(SD4组)、7 d(SD7组)的SD，发现与对照组相比，SD4、SD7组睾酮水平明显下降。Reynolds等〔15〕对14名男性志愿者进行SD实验，发现睡眠减少可以降低实验对象体内性激素结合球蛋白(SHBG)水平，且随着睡眠限制的时间增长，体内睾酮水平呈下降趋势但没有明显变化。综上，睡眠障碍可以导致体内性激素(尤其是雄激素)紊乱，从而可能引起DED发生，但是具体机制暂不明确。

1.3炎症因子分泌 排除潜在的病因，DED已被证明与角膜前泪膜和整个眼表包括附件、结膜和角膜的炎症变化异常有关〔16〕。眼表上皮细胞白细胞介素(IL)-1α、 肿瘤坏死因子(TNF)-α和IL-6的表达是DED炎症反应的关键〔17〕。

一系列临床研究已经证实〔18〕，在干燥综合征和非干燥综合征DED患者中均可见到CD3和CD4阳性T细胞、IL-7受体(R)α阳性T细胞、B细胞、巨噬细胞等细胞的增加，在结膜上可见到数量增多的人类白细胞DR抗原阳性的抗原递呈细胞(APC)。此外，细胞因子、趋化因子及其受体也在炎症应答中起到了重要作用，比如IL-2、 IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、干扰素-γ、TNF-α、干扰素-1β、炎症趋化因子巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-2、趋化因子受体(CCR)-5等。这些炎症细胞、细胞因子、趋化因子共同作用引发眼表炎症，易导致眼表鳞状上皮化生、减少有效黏蛋白含量、损害泪膜脂质层，从而导致DED发生。

然而，在SD对眼表炎症因子影响的实验中〔19〕，研究人员将14名健康受试者分成两组，一组行1 h的睡眠，另一组给予行7 h睡眠，然后用磷酸盐缓冲液清洗眼表，并收集眼表和泪液中的白细胞。结果显示，7 h组收集的白细胞数量明显多于1 h睡眠组。同时还发现随着睡眠时间延长，中性粒细胞的表型发生了改变，同时膜受体CD16、CD11b、CD14、CD15数量下调，这反映了中性粒细胞的吞噬能力损失。这一实验表明SD不一定导致所有炎症细胞的增多。Thakur等〔20〕通过将志愿者分成4组，分别进行0 h、3 h、5 h、8 h睡眠后收集泪液并检测炎症因子含量，结果显示，相对于未睡眠组，睡眠组(3～8 h睡眠)泪液中IL-8含量明显升高，Thakur等〔20〕认为这种趋化因子的一个关键作用是作为平衡载体，负责白细胞黏附和迁移到眼表黏膜表面，以保持眼睛健康，在闭眼时，其他有效的保护机制不起作用。上述不同的实验结果表明，一定程度的睡眠不仅不会降低某些炎症因子的含量，反而会使其升高，在一定程度上浓度升高的炎症因子(如IL-8)会对眼表起到保护作用。炎症因子对DED形成的影响具体机制仍需要更进一步探究。

1.4抗焦虑药物的使用 SD易导致焦虑抑郁的产生〔21〕，从而增加抗抑郁药的使用频率。Zhang等〔22〕采用改良多平台模型诱导大鼠进行SD，并采用高架迷宫试验、旷场试验和浅暗探测来评价焦虑样行为，结果发现SD可以诱导大鼠产生焦虑样行为。用于治疗许多慢性疾病的药物可导致DED综合征，在老年患者还有可能使DED恶化。这些药物包括抗抑郁药、抗精神病药、抗帕金森病药和抗组胺药等。其他药物如抗痤疮制剂、抗高血压药等也可以导致DED〔23〕。有研究表明，抗抑郁药会对眼表湿润水平产生影响。Schaumberg等〔24〕通过流行病学调查发现抗抑郁药的使用会增加患DED的风险。研究人员〔25〕通过对54例抗抑郁药使用者(其中27例使用艾斯西酞普兰、13例使用度洛西汀、14例使用文拉法辛)及57例对照者进行药物使用时间调查、眼表测试、眼睛湿润情况调查，结果抗抑郁药使用者泪液分泌实验得分明显低于对照组。在某些情况下，药物对DED的不良影响是剂量相关的，可以通过减少剂量来缓解。而且同一系列药物中的某些药物可以缓解DED症状。因此，医生应与患者经常进行沟通，以便根据患者情况调整药物剂量或者更换对眼表副作用小的同类药物，从而减轻患者眼部不适，提高其睡眠质量。了解药物对眼部的影响将可以让医生更好地管理那些睡眠有问题的患者。

2 DED易引起睡眠障碍

睡眠障碍会导致DED的形成，而反过来DED也会引起或加剧患者的焦虑甚至抑郁，形成不良循环。Na等〔26〕通过人群横断面调查，发现在年龄超过19岁的6 655名女性中，DED会增加患者出现精神压力、焦虑、抑郁的风险。Wan等〔27〕进行了DED患者与抑郁和焦虑相关性的系统评价，结果显示，DED患者出现抑郁和焦虑的可能性分别是非DED患者的2.92倍和2.80倍。DED患者的抑郁和焦虑指数显著高于非DED患者，其中亚组分析显示在原发性干燥综合征患者中抑郁情况最严重。DED患者泪膜稳定性下降，眼部常有烧灼感、干涩或异物感，这些不适感会直接影响患者进入睡眠状态。此外，DED患者易导致焦虑、抑郁、精神障碍，也会间接地导致睡眠质量下降。因此在临床治疗中，对那些出现症状和体征及相关的精神或神经系统疾病常规治疗及综合治疗反应不佳的DED患者应该给予足够重视。

3 展 望

DED是一种多因素疾病，常与各种心理或神经系统疾病相关的精神疾病如：抑郁，焦虑，压力，创伤后精神紧张性障碍和睡眠障碍等有关。治疗精神疾病的药物的使用也可以影响DED。此外，神经系统疾病，包括神经性疼痛、慢性疼痛综合征、周围神经病和中枢神经系统疾病，也可以影响DED〔28〕。DED患者泪膜稳定性下降，眼部不适感强烈，更易出现不良情绪，从而易导致体内激素分泌失调而出现睡眠障碍，而抗抑郁药的使用也会加重DED，从而减轻了药物改善睡眠的疗效。因此，在当今生物-心理-社会医学模式的背景下，不仅仅应该根据患者的症状合理制定治疗方案，同时也应该考虑到患者的情绪及心理活动，通过加强沟通减轻患者的紧张焦虑情绪，增强其对医生的信任感，这将有利于患者的康复。