吉非替尼治疗非小细胞肺癌致间质性肺炎的研究进展

肺癌是全球癌症死亡的首位原因〔1〕。据统计，2006～2011 年中国肺癌的发病率为 0.013%〔2〕，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌总数的80%以上，且大部分患者初次就诊时已属晚期，5年生存率低于15%〔3〕。目前，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗是具有EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的标准一线治疗〔4〕。吉非替尼诱发的急性间质性肺炎(ILD)，是不常发生但却是潜在致命性药物相关毒副作用〔5〕，其通常发生于给药后的1～2个月〔6〕。相关文献报道，在全球范围内，吉非替尼导致ILD 的发生率为 1.43% ～5.80%〔7～10〕，但吉非替尼所致 ILD 相关死亡率高达 22.8%～31.6%〔11，12〕。

1 吉非替尼导致ILD的可能发生机制

吉非替尼导致ILD发生的分子机制目前尚不完全清楚，研究认为可能与以下因素相关:(1)白细胞介素(IL)-6可能在EGFR-TKI诱导ILD的发展中起一定作用〔13〕。在肿瘤细胞中，EGFR-TKI降低EGFR磷酸化，导致一些转录因子激活子蛋白(AP)-1被激活，AP-1的活化产生大量IL-6被转录，IL-6可诱导肺成纤维细胞中的I型胶原蛋白和α-肌动蛋白表达，最终导致肺纤维化的发生。(2)热休克蛋白(HSP)70可能在吉非替尼诱导的ILD中起一定作用〔14〕。吉非替尼在翻译水平抑制HSP70的表达。HSP70通过抑制上皮细胞的转化生长因子(TGF)-β1，同时抑制TGF-β1依赖性肺上皮-间质转化(EMT)的产生和促炎细胞因子的表达〔15〕。肌成纤维细胞(来源于肺上皮细胞通过EMT和肺成纤维细胞的活化)和TGF-β1在肺纤维化病理学中起主要作用。(3)骨膜蛋白可能在吉非替尼诱导ILD中起一定作用。有研究〔16〕表明骨膜蛋白常在应用吉非替尼患者的肺组织中高表达。骨膜蛋白是一种间充质细胞表达的基质细胞蛋白。其可能通过诱导招募嗜中性粒细胞和巨噬细胞的趋化因子在肺纤维化过程中起作用。此外骨膜蛋白可能通过结合其他细胞外基质蛋白(胶原蛋白I，纤连蛋白和腱生蛋白-C)，然后激活赖氨酰氧化酶，催化分子内和分子间胶原交联诱导胶原纤维形成，导致肺纤维化。另外，既往存在基础疾病(如吸烟史、放化疗史、感染史、合并肺部基础疾病、肺纤维化等)引起肺泡损伤的患者，应用吉非替尼导致ILD的概率上升〔10〕。

2 吉非替尼导致ILD的诊断

吉非替尼诱发的ILD临床表现不特异。诊断吉非替尼导致的ILD时，根据患者的病史、症状及辅助检查等，但需排除具有相似表现的其他病因，如癌症病灶进展、肺部感染、肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病急性加重及心功能不全等疾病。发热、咳嗽、呼吸困难和低氧血症等为最常见的临床表现。目前高分辨电子计算机断层扫描(CT)是临床诊断ILD的重要手段，最常见CT表现有4种:(1)单发磨玻璃影病灶;(2)多发实变病灶;(3)伴有小叶间隔增厚的散在多发磨玻璃影病灶;(4)双肺广泛磨玻璃影病灶或实变区域，伴牵张性支气管扩张，此种CT改变提示出现弥漫肺泡损伤，具有更高的死亡率〔17〕。此外，肺活检检查是临床上目前应用较少，但却是确诊ILD重要的病理学手段，包括开胸和胸腔镜等有创性检查〔18〕。

3 吉非替尼导致ILD的治疗

对于吉非替尼导致的ILD，当前主要的治疗手段如下:(1)立即停用吉非替尼，加强对症支持治疗，并且避免其他导致ILD加重的因素，部分患者在停用药物后症状会有所减轻〔19〕。(2)激素治疗。对于应用吉非替尼后症状仍未见缓解的患者，可应用激素治疗。症状较轻的患者可常规剂量口服激素，而症状较重的患者，目前临床多早期大剂量静脉应用激素，激素初始剂量并无明确统一，后序贯为长期口服并逐渐减量〔20，21〕。Seto 等〔20〕报道了 1 例因吉非替尼引起的ILD案例，治疗上立即停用吉非替尼，给予甲泼尼龙(1 g/d)连续3 d静脉滴注，后改为口服泼尼松龙(60 mg/d)，剂量每周减少10 mg。随访6个月，患者未再发生ILD症状。Kuo等〔21〕报道了1例因口服吉非替尼引起的ILD患者，临床表现为严重呼吸衰竭，立即停止口服吉非替尼，给予甲泼尼龙(120 mg/d)静脉滴注，疗效不佳。将甲泼尼龙加量至500 mg/d后的第2天，患者呼吸困难症状得到明显改善。甲泼尼龙(500 mg/d)静滴 3 d后，更换为口服泼尼松(80 mg/d)，逐渐减少剂量，3 w后停止使用激素。后复查肺CT，间质性肺炎明显减轻。(3)免疫抑制剂治疗。对于某些不耐受激素副反应或使用激素治疗效果不佳的间质性肺炎患者，单独使用免疫抑制剂，或单独使用细胞毒药物，或免疫抑制剂联合糖皮质激素使用，可获得显著的疗效〔22～24〕。Goto 等〔24〕研究中，治疗吉非替尼引起的ILD，大剂量激素(连续3 d甲泼尼龙1 g/d静脉滴注，后序贯为口服50 mg/d泼尼松龙，泼尼松龙每日剂量每周减少10 mg)应用后，患者的低氧血症未能得到明显改善，并出现激素导致的不良病变(肌肉病变)，因此在激素应用的第23天开始给予糖皮质激素(泼尼松龙15 mg/d)联合环磷酰胺(静脉滴注环磷酰胺500 mg/d，第1、8、16 天)治疗，患者症状得到明显改善，在后续随访中，患者未出现新的并发症。

4 吉非替尼致ILD控制后EGFR-TKI药物再次使用

应用吉非替尼治疗的NSCLC患者并发相关ILD后，是否可以继续口服吉非替尼，目前存在争议。大多数医生主张停止靶向药物治疗转为化疗，因为应用吉非替尼一旦出现ILD，如再应用，会再次引起ILD的发生，增加患者的死亡风险。Suzuki等〔25〕报道了1例应用吉非替尼导致ILD的案例，ILD控制后再次给予吉非替尼治疗，引起ILD再次发作。但也有少量的个案报道，ILD控制后，通过吉非替尼减量、吉非替尼原剂量、更换为其他EGFR-TKI药物联合或不联合激素或者N-乙酰半胱氨酸等药物的方式，患者可以从EGFRTKI药物治疗中获益，并且ILD未加重。(1)吉非替尼减量〔6，26〕，联合或不联合 N-乙酰半胱氨酸:Luo 等〔6〕报道了1例吉非替尼导致ILD激素控制后，再次给予吉非替尼联合N-乙酰半胱氨酸后获益的案例。该患者存在EGFR19外显子缺失突变，术后疾病进展，一线化疗后给予吉非替尼(250 mg/d)口服60 d后出现ILD，激素治疗控制后，再次给予吉非替尼减量(隔日250 mg)联合N-乙酰半胱氨酸，ILD未加重。Takamochi等〔26〕报道了1例EGFR21外显子L858R点突变晚期肺腺癌患者，在吉非替尼治疗14 d后肺内病灶得到控制，治疗45 d后出现疲乏、呼吸困难等症状，行肺CT检查诊断为吉非替尼导致的ILD，停用吉非替尼，经过1个月激素治疗，患者全身症状明显改善。然而吉非替尼停用5个月后疾病进展，根据患者意愿，口服50%剂量(125 mg/d)吉非替尼，1 w后症状好转，1个月后肿瘤病灶得到控制，直至患者死亡，未再发生ILD。(2)吉非替尼原剂量，联合 N-乙酰半胱氨酸:Zhang等〔27〕报道了1例晚期肺腺癌患者，经过化疗放疗后，在未行EGFR检测的情况下口服吉非替尼(250 mg/d)。5个月后，复查肺CT时发现ILD，立即停用吉非替尼，口服较低剂量泼尼松(20 mg/d)，每周减少5 mg。3.5个月后磨玻璃影消失，ILD好转，而肿瘤疗效评价疾病稳定(SD)。再次给予吉非替尼原剂量(250 mg/d)联合N-乙酰半胱氨酸(剂量600 mg，口服3次/d，共11个月)治疗。该患者获得了长达20个月的无进展生存期(PFS)和30.5个月的总生存期(OS)。(3)更换为其他 EGFR-TKI药物〔28～33〕，联合或不联合激素:Takeda等〔28〕报道了1例EGFR19外显子缺失突变晚期肺腺癌患者，口服吉非替尼第24天发现ILD，ILD控制后更换为厄洛替尼(150 mg/d)，后未出现厄洛替尼相关 ILD。Fukui等〔29〕报道了 1例 EGFR19外显子缺失突变肺腺癌患者，应用吉非替尼导致ILD，ILD控制后，减量口服厄洛替尼(50 mg/d)联合泼尼松(30 mg/d)治疗，未引起ILD。Tian等〔30〕报道了1例未行基因检测的晚期肺腺癌患者，吉非替尼治疗导致ILD，ILD控制后更换为厄洛替尼(75 mg/d)联合泼尼松(20 mg/d)，未再发生 ILD。许多等〔31〕报道了1例肺腺癌患者，多线治疗后，应用吉非替尼导致ILD，ILD得到控制后，应用埃克替尼治疗，在后续2个月随访中，未再出现ILD。另外，有文献〔32，33〕报道了2例吉非替尼引起ILD控制后，更换为厄洛替尼后导致厄洛替尼相关性ILD的案例，在ILD控制后的后续治疗中，一例患者〔32〕口服厄洛替尼(从小剂量25 mg开始逐渐加量)联合泼尼松(10 mg/d)，另一例患者〔33〕更换为阿法替尼(20 mg/d)联合泼尼松(30 mg/d)，结果2例患者均达到SD且ILD未加重。综上，对于吉非替尼治疗导致的ILD得到控制后，哪些患者可以再次使用EGFR-TKI药物治疗，根据相关文献报道患者的病例特点，有如下几种情况:(1)初始应用吉非替尼抗肿瘤疗效显著。(2)ILD发现早，经有效控制后，短期内症状及影像学明显改善。(3)患者有再次应用吉非替尼的意愿。(4)再次口服吉非替尼期间，可以联合小剂量激素，或者N-乙酰半胱氨酸等药物。(5)再次口服吉非替尼期间，应严密观察患者症状，动态监测肺CT。

综上，吉非替尼导致的ILD起病急、死亡率高，机制目前尚不完全明确。用药后需密切注意相关副作用，一旦确诊为ILD，需及时停药，并给予及时有效的治疗，可降低患者死亡风险。ILD得到控制后，哪些患者可以再次使用EGFR-TKI药物，目前尚缺少大量的临床资料。如何选择最佳人群，充分展现EGFR-TKI药物治疗的效果，同时最大可能避免药物治疗的相关毒副作用，需要在临床中不断总结。