胰高血糖素样肽—1及其受体激动剂治疗2型糖尿病的研究进展

闫文茹+孙李丹

【摘 要】胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1， GLP-1）是小肠L细胞分泌的一种内源性活性多肽，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，具有降低血糖作用。与口服糖尿病治疗药物相比，GLP-1优点突出：控制血糖效果良好，可避免低血糖的发生、保护胰岛β细胞功能等。因此，以GLP-1为研究对象，开发糖尿病治疗药物具有良好的前景。本文就笔者在长效多肽GLP-1受体激动剂的研究过程中就胰高血糖素样肽-1及其受体激动剂治疗2型糖尿病的研究进展进行了阐述，为后续的进一步开发研究提供了思路。

【关键词】2型糖尿病；胰高血糖素样肽-1；GLP-1受体激动剂

中图分类号： R587.1 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2017）32-0009-004

【Abstract】Glucagon-like peptide-1 （GLP-1） is an endogenous active peptide secreted by small intestine L cells and promotes insulin secretion in a glucose-dependent manner with a hypoglycemic effect. Compared with oral diabetes treatment， GLP-1 has the following advantages： good blood sugar control， avoidance of hypoglycemia， protection of pancreatic β-cell function and etc. Therefore， taking GLP-1 as the research object， development of diabetes therapeutic drugs has a good prospect. In this paper， the authors have described the process of research on glucagon-like peptide-1 and its receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus for further follow-up study.

【Key words】Type 2 diabetes mellitus； Glucagon-like peptide-1； GLP-1 receptor agonist

0 前言

随着经济的发展和生活方式的改变，肥胖、高脂血症和糖尿病等代谢疾病的发病率逐年升高，尤其是糖尿病，随着病程的进展，胰岛β细胞功能出现损伤直至凋亡，严重危害人类的健康。现有的口服糖尿病药物虽然可以控制血糖，但是存在低血糖风险，副作用较多，且无法逆转糖尿病的病因，对于胰岛β细胞的生长、分化和增殖无明显作用，因此，寻找安全降糖且可逆转病因的药物是目前研究的热点。

胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1， GLP-1）是小肠L细胞分泌的一种内源性活性多肽，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，具有降低血糖作用。与口服糖尿病治疗药物相比，GLP-1优点突出：控制血糖效果良好，可避免低血糖的发生、保护胰岛β细胞功能并促进其增殖、减缓胃排空、抑制食欲等[1]。因此，以GLP-1为研究对象，开发糖尿病治疗药物具有良好的前景。

1 GLP-1的结构以及生理效应

1.1 GLP-1的结构

GLP-1的发现源于1983年Mclntyre对胰高血糖素原（proglucagon，PG）基因的序列分析[56]。胰高血糖素原基因位于2号染色体长臂，由6个外显子和5个内含子组成，外显子分别编码不同的功能区域，主要在胰腺和小肠中表达[2]。PG由160个氨基酸组成，可在胰腺和肠道中裂解，生成不同产物。PG在胰腺α细胞中的主要裂解产物为：胰高血糖素（glucagon：PG33-61）、肠高血糖素相关胰多肽（GRPP，PG1-30）、主要PG片段（MPGF，PG72-158）以及无活性的GLP-1（1-36）。PG在回肠、结肠和直肠L细胞中的主要裂解产物为：肠高血糖素（Glicentin：PG1-69）、胃泌酸调节素（Oxyntomodulin：PG33-69）、GLP-1（1-37）-OH（PG72-108）、胰高血糖素样肽-2（GLP-2：PG126-158）和插入肽-2（IP-2：PG111-123）。无活性肽链GLP-1（1-37）-OH经酶解，切除N端6肽转化为GLP-1（7-37）-OH后则具有较高的生理活性，GLP-1（7-37）-OH的氨基酸序列为HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG-OH，C末端酰胺化后生成HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2。人体内GLP-1主要形式为GLP-1（7-36）-NH2，约占80%，而 GLP-1（7-37）-OH约占20%，两者具有相同的生理功能[3]。

GLP-1的各项生理作用主要通过激动GLP-1受体而发挥。GLP-1受体属于B族G蛋白偶联受体，由463个氨基酸组成，含有7α螺旋跨膜结构（TM1-TM7），胞外环（EC1， EC2， EC3），胞内环（IC1， IC2， IC3），N端胞外区和C端胞内区。GLP-1受体的N端位于细胞外，具有3个保守的二硫桥键，可与配体结合，C端位于细胞内，可与偶联的G蛋白作用来传导信号[4]。

GLP-1与受体结合时，GLP-1的C端与受体的N端首先发生相互作用，接着与包括跨膜螺旋和回环结构在内的受体中心域相互作用，进而激活受体并传导信号。在GLP-1与受体的结合过程中，GLP-1 N端的His7残基可与受体区域EC2的Asn302产生作用，GLP-1的Thr13残基可与TM2和EC1产生相互作用[5]。此外，还有研究表明GLP-1N端的His7残基还可与受体跨膜螺旋细胞外区域的Asp198残基发生氢键相互作用。GLP-1的Phe12残基可与受体7个跨膜螺旋腔体内的残基发生疏水作用，GLP-1的Tyr19残基可与与受体的Lys288和Arg227残基发生静电相互作用，GLP-1的Phe28，Ile29和Leu32残基可与受体的Trp39发生疏水作用。此外，GLP-1的Gly10、Asp15、Glu21、Gln23和Ala24残基可稳定结合構象[6-7]。endprint

1.2 GLP-1的生理效应

GLP-1分泌主要依赖于葡萄糖，同时对食物的消化也存在响应，这可能与食物中的脂肪和蛋白与葡萄糖具有协同作用相关[8]。近期研究表明，L细胞和GLUTag细胞在葡萄糖作用下，K+通道抑制，SGLT-1转运体活化而出现去极化，甜味受体（T1R2/T1R3）、Gq和PLC激活，刺激GLP-1的分泌[9]。食物中的游离脂肪酸可作用于GPR43、GPR119 、GPR120和FFAR受体[10]，蛋白质可通过Ca2+传感受体（CaSR）或者多肽转运体PepT1[11]，引起细胞内的cAMP和Ca2+升高，进而介导GLP-1分泌[12]。

GLP-1最明显直观的生理效应就是在高血糖环境下，促进胰岛素的释放，抑制胰高血糖素的生成，从而降低血糖[13]。此外，GLP-1还具有降血糖的附加效应，包括提高中枢神经系统对饱腹感的感应[14]，从而减少患者的摄食量；增加骨骼肌和肝脏对葡萄糖的摄取[15]，生成糖原储存能量，从而加快葡萄糖的利用；增加脂肪细胞对葡萄糖的作用，加快脂肪分解[16]。

除了可血糖依赖性地促胰岛素分泌外，GLP-1最吸引关注的优点是可通过促进细胞再生并抑制细胞凋亡来增加β细胞数量[17]。GLP-1受体激动活化后，细胞内cAMP水平升高，通过PKA依赖的信号通路，增加胰岛素基因转录与合成，阻止β细胞凋亡，同时激活cAMP依赖的蛋白激酶A和磷酸化酶，刺激胰岛素基因的转录和翻译，进而刺激β细胞的增值和分化。另外，GLP-1可激活GLUT2转运蛋白和葡萄糖激酶，从而增加β细胞对葡萄糖的敏感性；激活PKA和PI3激酶等一系列的信号激酶，增加β细胞的活性；通过CREB促进胰岛素受体底物2（IRS-2）表达，进而激活PI3-激酶/Akt/PKB信号通路，实现促进β细胞增殖的作用[18]。

近期研究表明，GLP-1对心血管系统的具有一定保护作用，GLP-1受体激动剂可激活Epac2来促进动脉ANP的分泌。ANP可介导GC-A/cGMP信号通路，增加内皮细胞通透性，引起血管平滑肌舒张，增强钠排泄和抑制肾脏钠离子重吸收来降低血压，激活脂肪细胞脂解和能量消耗来改善代谢平衡[19]。为了确认该激动剂通过GLP-1受体发挥降血压效果，研究人员还在GLP-1受体基因敲除的小鼠上进行研究，结果表明，GLP-1受体激动剂不能降低基因敲除小鼠的血压，而对野生型小鼠的血压具有一定的控制效果。由于GLP-1受体激动剂无血管扩张剂乙酰胆碱作用，也无一氧化氮信号传导，表明该类药物可通过舒缓血管平滑肌来实现降压效果[20]。

2 GLP-1受体激动剂

与现有的口服糖尿病治疗药物相比，GLP-1以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，具有避免低血糖和促进β细胞增殖等突出优点[21-22]。但是，GLP-1易被血浆蛋白酶生物降解并且经肾脏快速滤过代谢，生物半衰期极短，临床应用受限[23]。近年来，研究人员基于天然GLP-1进行了降糖药物的广泛研究和开发，研究方向主要分为抑制GLP-1主要代谢酶DPP IV的小分子抑制剂和GLP-1受体激动剂。DPP IV抑制剂可以单独使用，也可以联合用药，用于降低空腹和餐后血糖值，低血糖风险小，体重增加少。到目前为止，已经开发了多种DPP IV抑制剂，包括西他列汀、沙克列汀、维格列汀和利拉列汀等。GLP-1受体激动剂主要可分为多肽和小分子GLP-1受体激动剂[24]。

2.1 多肽类GLP-1受体激动剂

目前， GLP-1受体激动剂的主要长效化策略包括[1]：（1）对N端酶切位点进行氨基酸替换修饰，抵抗DPP IV的降解，典型代表如艾塞纳肽（exenatide）和利西拉来（lixisenatide）。然而，由于肾脏快速滤过消除作用，该策略延长GLP-1半衰期的效果较为有限[25]。此外，艾塞纳肽和利西拉来常见恶心和呕吐等副作用[1]（2）利用蛋白长效化系统，促进GLP-1多肽与白蛋白的非共价结合或者将多肽与白蛋白直接融合，如利拉鲁肽（liraglutide）、阿必鲁肽（albiglutide）、CJC-1131和CJC-1134。杜拉鲁肽（dulaglutide）也采用相似的策略，将多肽与IgG的Fc片段融合。该方法不但可以防止DPP IV的降解，而且由于复合物分子量较大，可阻止肾脏快速滤过消除。利拉鲁肽的半衰期约为11～13h，每日给药一次，阿必鲁肽、杜拉鲁肽、CJC-1131和CJC-1134半衰期均长达5-10天。临床研究表明，糖尿病患者接受上述长效化GLP-1受体激动剂长期治疗后，血糖控制较好，糖化血红蛋白数值降低，平均体重也减轻，但是部分患者会出现恶心等胃肠道副作用，其中CJC-1131由于给药剂量大且副作用较多，其临床研究已经终止，此外，阿必鲁肽易在注射部位产生局部皮肤反应，杜拉鲁肽治疗后可能导致心率增加等问题（3）将GLP-1与锌离子等促进多肽聚集的离子同时使用，从而延缓皮下组织吸收，如他司鲁肽（taspoglutide）[26]，但其存在严重的超敏反应和胃肠道不良反应，已于2010年停止临床研究[27]。（4）采用药剂学手段，将GLP-1制成微球，從而延缓皮下的吸收及释放，如exenatide-LAR[28]，皮下注射后，微球体的破裂，exenatide从微球中扩散，达到缓释效果，人体半衰期约为5～6天，临床研究表明，糖尿病患者使用exenatide-LAR治疗后，平均糖化血红蛋白下降，尽管血糖控制较好，但是同样出现恶心和呕吐等胃肠道不良反应，皮下注射部位会产生红疹、囊肿或瘙痒等皮肤反应，心率轻微增加[29]。（5）结合白蛋白长效化系统和药剂手段，semaglutide是在利拉鲁肽的基础上进行了结构改造，Ala8替换为Aib8，Lys34替换为Arg34，同时在26位的Lys上通过连接臂缀合了末端为羧基的18C脂肪酸，可增强白蛋白结合能力和降低肾清除率，结合药剂辅料的作用，其半衰期可达120h[30]。此外，Novo Nordisk制药公司还以semaglutide为活性成分，采用药剂学手段，进行口服给药研究，尽管达到了临床研究指标，但是高达40mg的给药剂量仍不有利于该剂型的发展[31]。endprint

采用上述不同的多肽修飾策略，研究人员开发的多种产品部分已上市或正处于临床研究阶段（Table 1）。根据作用时间的长短，可将其分为短效激动剂和长效激动剂。短效GLP-1受体激动剂的特点是血药浓度波动幅度较大，长效GLP-1受体激动剂在该方面优于短效激动剂，给药期间血药浓度较为稳定，能更有效地控制血糖。

3.2 小分子GLP-1受体激动剂[32]

除了对天然GLP-1进行结构改造与优化得到长效化GLP-1受体激动剂外，研究人员还着手开发了对GLP-1受体具有激动作用的非肽类激动剂，结构如Figure1所示，尽管该类药物的受体激动活性较低，但是小分子可以口服，克服了目前多肽类药物需要注射给药的顺应性问题，因此，小分子GLP-1受体激动剂具有很大的开发潜力[33]。2007年，Knudsen等人对50万个化合物进行筛选，发现化合物1是GLP-1受体的选择性变构激活剂，在正常小鼠体内，该衍生物的促进胰岛素分泌作用具有血糖依赖性，而对GLP-1受体敲除小鼠体则无明显作用[34]。Sloop等人基于嘧啶环设计了GLP-1受体激动剂2，该衍生物可激动GLP-1受体，改变cAMP水平，从而血糖依赖性地刺激胰岛素分泌，尽管亲和力仍较低[35]。Gong等人对1000种杂环小分子进行筛选后发现咪唑吡啶类衍生物3和4在过表达GLP-1受体的HEK293细胞上具有较高活性[36]。Sexton等人设计了檞皮素样黄酮类衍生物5，其对GLP-1受体具有正向变构调节作用，在高活性激动剂GLP-1和Ex-4的诱导下选择性调节Ca2+反应而不改变cAMP信号[37]。Chen等人对5000个衍生物进行筛选，发现取代的环丁烷衍生物6具有未变构激动活性，尽管亲和力和活性均不如人意[38]。Dong-A制药的研究人员设计合成了2-硫喹啉衍生物7，该衍生物具有GLP-1受体激动活性，EC50值与早期研究相比明显提高，此外，在小鼠静脉注射糖耐量实验中，口服给药7可刺激胰岛素分泌并具有血糖依赖性。Ahn等人模仿螺旋小分子，通过合理设计构建了GLP-1模拟分子，开发了一系列构象限制型GLP-1类似物。采用tris-苯甲酰胺螺旋模拟（如SH3）GLP-1螺旋片段，设计合成得到的GLP-1多肽模拟物8表现出一定的亲和力和受体激动活性，EC50为130nM[32]。

3 讨论

尽管目前已有多个GLP-1类药物上市，多个候选药物正在进行临床研究，但是它们仍分别存在一些不足。使用氨基酸置换或者化学小分子缀合的衍生物中，利拉鲁肽体内半衰期最长，需要每天注射一次，依从性较差。融合人血清白蛋白或者借助药剂学手段实现长效化的GLP-1类衍生物，半衰期显著延长，但其受体激动活性明显下降，给药剂量较大，易出现副反应。小分子GLP-1受体激动剂可以口服，但其降糖效果较差且非特异于GLP-1受体，目前尚无小分子GLP-1受体激动剂的临床研究报道。因此，针对以上不足，笔者认为，可对改构GLP-1和Ex-4衍生物进行小分子缀合修饰，设计并合成新型长效化缀合多肽，以期筛选出降糖活性和长效化作用俱佳的GLP-1受体激动剂。

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