吲哚菁绿联合亚甲蓝显影在新辅助化疗乳腺癌术中的临床研究

李欢+唐帆+马辉+黄桂林

【摘 要】目的：研究新辅助化疗后使用吲哚菁绿联合亚甲蓝显影在乳腺癌手术中使用前哨淋巴结活检（SLNB）的临床应用价值。方法：将59例乳腺癌患者随机分为新辅助化疗后行SLNB的观察组和常规行SLNB的对照组，术后对SLNB病理结果行分析比较。结果：观察组定位成功率为93.1%（27/29），对照组为96.6% （28/29），两组比较差异无统计学意义（P >0.05）。观察组检出前哨淋巴结平均（5.1±2.0）枚/例，少于对照组检出的前哨淋巴结平均（6.6±1.9） 枚/例（P <0.01）。结论：吲哚菁绿联合亚甲蓝显影在新辅助化疗乳腺癌患者手术中具有较高的使用价值。

【关键词】乳腺癌；新辅助化疗；前哨淋巴活检术

中图分类号： R737.9 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2017）32-0007-002

【Abstract】Objective To investigate the clinical utility of the indocyanine green combined with methylene blues image in operation of breast cancer treated with neoadjuvan chemotherapy. Methods Fifty-nine patients of breast cancer was diagnosed by pathology were randomly divided neoadjuvan chemotherapy group which called observation group and non-neoadjuvant chemotherapy group which called the control group. Observation group underwent SLNB by mapping with ICG and methylene blue after neoadjuvan chemotherapy， while the control group underwent SLNB directly by mapping with ICG and methylene blue. There was a comparative analysis of the result of the SLNs biopsy pathology after operation. Results The success rates of location of observation group was 93.1%（27/29）， while the control group was 96.6% （28/29） ， apparently， there were no statistical difference（P >0.05）.The average number of SLNs in the observation group was less than the control group（（5.1±2.0） /case vs.（6.6±1.9） /case， P<0.01）. Conclusion The indocyanine green combined with methylene blues image in operation of breast cancer treated with neoadjuvan chemotherapy still have a high clinical utility.

【Key words】Breast cancer；Neoadjuvan chemotherapy；Sentinel lymph node biopsy

乳腺癌是女性常見的恶性肿瘤之一，现已占据女性恶性肿瘤的首要位置。由于我国人民生活水平的提高，以及生活方式的改变，乳腺恶性肿瘤发病率已出现上升的趋势[1-2]。手术仍然是乳腺恶性肿瘤的首选治疗方式。为了使得不可手术的乳腺恶性肿瘤降期以达到可手术的目的，并且改善患者预后，可以选择术前使用新辅助治疗。其中预测乳腺恶性肿瘤患者预后可以通过检测其腋窝淋巴结（ALN）状况而得以实现。2015年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南倡导使用SLNB替代腋窝淋巴结清扫术（ALND），使之成为预测腋窝淋巴结状况的关键方式[3]。有研究表明，吲哚菁绿联合亚甲蓝作为淋巴示踪剂定位乳腺恶性肿瘤患者的前哨淋巴结（SLN），具有良好的可视性，吲哚菁绿淋巴结显影率和SLN检出率高于亚甲蓝组，联合法SLN检出率优于单用亚甲蓝法[4]。本研究通过对比观察组与对照组患者手术中使用吲哚菁绿联合亚甲蓝显影技术的SLN检出率和检出淋巴结个数，用以研究吲哚菁绿联合亚甲蓝显影SLN在新辅助化疗乳腺恶性肿瘤患者手术中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料

我科2016年6月至2017年8月于石河子大学医学院附属医院行改良根治术或保乳术的早期乳腺癌患者59例为研究对象，年龄31～68岁，中位年龄49岁。新辅助化疗后行SLNB者共29例其中2例未检出，化疗前行空心针穿刺活检原位癌2例，低分化癌1例分期为Ⅰ期，浸润性导管癌26例：4例Ⅰ期，10例Ⅱa期，7例Ⅱb期，4例Ⅲa期，1例Ⅲc期，采用AC-T方案或TAC方案化疗2～8个周期休息2周后手术。疗效评价：CR（完全缓解）7例，PR（部分缓解）11例，SD（无进展）7例，PD（进展）4例。化疗后临床检查腋窝淋巴结均为阴性，观察组共 30例其中1例腋窝淋巴结肿大未行SLNB，实际29例行SLNB其1例未检出。其中手术或空心针穿刺活检原位癌4例，化生性癌1例临床分期为Ⅰ期，粘液腺癌1例临床分期为Ⅰ期，浸润性小叶癌1例临床分期为Ⅰ期，浸润性导管癌临床分期为8例Ⅰ期、13例Ⅱa期，1例Ⅱb期。所有病例行SLNB后发现前哨淋巴结转移者均常规行腋窝淋巴结清扫术。endprint

1.2 前哨淋巴结检出方法

两组皆常规行SLNB。给予注射用0.5ml灭菌注射用水稀释至1mL的吲哚菁绿（25mg/支，辽宁天医生物制药股份有限公司）、2ml亚甲蓝，一般单个注射皮丘的直径大于1cm，注射3～4个点。注射部位：手术前进行空芯针穿刺活检的乳腺恶性肿瘤病人在乳晕区皮内注射，通过术中冰冻病检结果显示为恶性的病人在乳晕区皮内注射或者在之前乳房肿物外上象限皮内注射。再适当按摩乳腺，迅速可观察到淋巴管的引流路径，探头在距离目标部位8～10cm处，可显示1到多条淋巴管。在淋巴管显影消失点或多条淋巴管交汇处向上1～3cm切开皮肤，寻找并取出荧光显影和蓝染的淋巴结，送术中快速冰冻及石蜡病检。SLN回示为阴性的病人不建议再行ALND；SLN回示为阳性或未检出的病人需要常规行ALND。

1.3 观察指标

记录观察组和对照组行定位SLNB的成功例数及检出淋巴结个数，并计算各组的定位成功率。

1.4 数据整理

所有数据采用SPSS19.0软件进行分析，计数资料比较采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，采用t检验；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

观察组27例成功定位并活检到SLN，定位成功率93.1%（27/29）；对照组有28例成功定位并活检到SLN，定位成功率96.6%（28/29），两组定位成功率比较，差异无统计学意义（χ2=0.352，P=0.553）。对照组共检出SLN138枚，平均（5.1±2.0）枚/例；对照组共检出SLN186枚，平均（6.6±1.9）枚/例；观察组SLN检出数少于对照组（t=-3.098，P<0.01）。观察组检出阳性SLN9例，检出转移淋巴结24枚。对照组检出阳性SLN7例，检出转移淋巴结19枚。（具体见下表）

3 讨论

乳腺恶性肿瘤腋窝淋巴结转移状态是判断乳腺恶性肿瘤预后和指导辅助治疗的重要依据。评价腋窝淋巴结转移状况最准确的方法是ALND，然而存在造成上肢水肿及功能障碍等术后并发症的可能。在早期乳腺恶性肿瘤病人里，30%～40% 的病人存在患侧腋窝淋巴结转移情况[5]。SLN阴性预示腋窝淋巴结转移的可能性较小，如果SLN阳性则预示腋窝中存在淋巴结转移的概率为50%[6-7]。SLNB技术具有简便、安全、可靠的优点，可以有效避免ALND发生的并发症，对存在SLNB适应证的病人进行腋窝淋巴结分期，可以首先选择SLNB[8]。对于临床早期、腋窝淋巴结阴性的乳腺恶性肿瘤行SLNB具有明确的临床价值，并且可以提高病人的生活质量[9]。因此，通过SLNB能够基本预测腋窝淋巴结的转移情况，以SLNB替代ALND来评价腋窝淋巴结状态已成为早期乳腺恶性肿瘤的规范性治疗方案。

染料法、核素法及二者的联合法是目前SLNB的主要方法。亚甲蓝作为SLN的示踪剂，其优点有术前准备及术中操作简单易行，来源丰富，费用低，安全、无放射性污染等，由于不了解SLN的位置，故存在术中操作盲目，耗时长，淋巴管中染料停留时间短，深部淋巴结染色欠理想等缺点[10-11]。而且，由于亚甲蓝的淋巴摄取较慢，在组织内易弥散，因而在淋巴管中的显示维持时间较短，影响淋巴结的检出率和准确性[12]。核素法是通过放射性核素的示踪作用帮助定位SLN，术前将核素标记物注射至瘤体组织周围，使用术前SPECT淋巴闪烁显像和（或）术中使用γ计数器探测法，SLN即为探测到的“热”结节。但是核素法存在标记大分子示踪剂生产、存储和应用过程复杂，探测仪器昂贵，手术耗时长，易被干扰，对操作者及被操作者具有放射性等缺点。

随着吲哚菁绿荧光显像技术应用于SLNB，便因其相对于染料法及核素法的优势而得到了巨大的发展。荧光显影术对活体组织具有高渗透性，经皮肤可视；在术中具有实时显影，对病人和操作者无放射性，不会污染及破坏手术结构，较容易识别SLN。其既能单独使用也可以聯合染料法等方法应用。有学者[13]使用吲哚菁绿联合亚甲蓝作为淋巴结显影剂定位乳腺恶性肿瘤SLN，结果显示联合法定位SLN有良好的可视性，其淋巴结检出率优于单用亚甲蓝法。

新辅助化疗又称为术前化疗，通过对不可手术的局部进展期乳腺恶性肿瘤病人进行手术前的全身性、系统性细胞毒性药物治疗，可以使得肿瘤降期， 达到可手术并且改善患者预后的目的，现已成为局部进展期乳腺恶性肿瘤的标准治疗方式。随着乳腺恶性肿瘤保乳手术的广泛应用，新辅助化疗常用于乳腺恶性肿瘤的术前降期及缩小原发肿瘤以实现保乳手术的目的[14]。由于新辅助治疗在局部进展期乳腺恶性肿瘤治疗尝试的成功，其已逐渐应用于可手术的早期乳腺恶性肿瘤。

新辅助治疗后行SLNB是否具有与早期乳腺癌中相同的效果是目前临床研究的热点问题。一些人认为，乳腺恶性肿瘤行新辅助治疗后进行SLNB对于判断腋窝淋巴结转移状况的临床价值和早期乳腺恶性肿瘤直接行SLNB的相仿，但也有一些学者认为淋巴结转移后造成淋巴管阻塞或新辅助治疗后淋巴管发生纤维化、坏死、瘢痕形成等改变，使得原有淋巴引流途径发生改变，影响了淋巴结对示踪剂的吸收，增加了SLN检出的假阴性率，继而影响了新辅助治疗后病人SLN反应腋窝淋巴结转移情况的准确性[15]。如果新辅助治疗后SLN仍然可以准确预测腋窝淋巴结的转移情况，那么就可让一些新辅助治疗后腋窝淋巴结转为阴性的病人获益。

对新辅助化疗后SLNB的21个研究meta分析的结果显示， SLNB的平均成功率为91%，平均敏感性88%，接近常规SLNB[16]。本研究结果显示新辅助后吲哚菁绿联合亚甲蓝组定位成功率（93.1%）与对照组的定位成功率（96.6%）无明显差异（P>0.05），观察检出的淋巴结数量为平均（5.1±2.0）枚/例，少于对照组的平均（6.6±1.9）枚/例（P<0.01）。可能与淋巴管被肿瘤细胞阻塞，化疗后淋巴管纤维化等因素而使染料不能在SLN内积聚有关。因此，本研究认为SLNB对新辅助化学治疗后的乳腺恶性肿瘤病人在术中评估腋窝淋巴结的转移情况依然具有较高的临床参考价值。当然更精确的结果有待于大样本的病例数以便进一步阐明其在乳腺恶性肿瘤病人手术中行SLNB的临床应用价值。endprint

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