吸入性糖皮质激素与眼部疾病相关性

李清海 刘钰鑫 邵 毅

(南昌大学第一附属医院眼科,江西 南昌 330006)

糖皮质激素(GC)在临床上作为抗炎药物和免疫抑制剂而广泛使用，如治疗哮喘、风湿性关节炎、器官移植、系统性红斑狼疮、原发性肾病综合征等，用GC治疗起始效果往往非常好，然而随着使用时间的延长，其副作用越发明显。人眼是GC作用的一个重要靶器官，Suzuki等〔1〕研究发现人眼角膜，晶状体，虹膜，视网膜，脉络膜及巩膜都表达GC受体(GR)，Gupta等〔2〕首次证实晶状体上皮细胞表达的GR有功能活性，表明GC在人眼功能和自身稳定中起重要作用。然而全身或局部长期吸入GC都有可能引起眼部并发症。本文对吸入性GC与眼部疾病的相关关系进行综述。

1 吸入性GC与角膜疾病

正常的角膜是透明无血管、高度敏感的组织，角膜疾病很大部分是感染引起的，外因性主要有细菌、病毒、真菌感染。Wilson等〔3〕利用聚合酶链反应和免疫印迹技术在角膜上皮细胞、基质成纤维细胞和内皮细胞检测到了GR所表达的mRNA,提示GC通过作用于GR而影响角膜疾病愈合进程。Mcdonald等〔4〕通过临床追踪调查发现，长期使用吸入性GC的哮喘患者感染单纯疱疹性角膜炎的可能性增加。另外Bourcier等〔5〕研究表明吸入性GC是导致患者感染念珠菌角膜炎的一个重要危险因素。而曲忻等〔6〕通过实验表明GC联合自体血清是治疗非感染性角膜溃疡安全、有效的方法。由此，我们可以推测吸入性GC在某种程度上影响着角膜，并和角膜病变有密切关联，其可能是角膜某种疾病发生的危险因素，也可能是治疗的药物。

2 吸入性GC与白内障

白内障是指晶状体透明度降低或颜色改变所导致的光学质量下降的退行性改变。其患病率随年龄的增长而增加。吸入性GC是治疗哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD)的优先选择药物，相关研究表明，长期全身或局部使用及吸入GC可引起晶状体混浊，称为GC性白内障(GIC)。其中，以后囊下白内障发生率最高〔7,8〕。而早在1960年Black等〔9〕在研究风湿性关节炎的过程中，就首次发现了GC的全身使用可以导致白内障。Valerio〔10〕发现局部使用可的松，患者白内障的发生风险明显上升。目前关于GIC发病机制还不清楚，主要有GIC受体介导学说〔11〕、晶状体蛋白结构及功能受损学说〔12〕、晶状体酶功能抑制学说〔13〕、细胞黏附异常学说〔14〕等，但是都不能完全解释GIC的发生。

在吸入性GC与白内障的相关性研究方面，Cumming等〔15〕进行了人群中一般眼病和视力的交叉研究，发现长期大剂量吸入皮质类固醇明显增加白内障的发生率，证实吸入性GC的应用与后囊下、核性白内障发病具有正相关性。然而，Emin等〔16〕以266例经3～5年低剂量布地奈德治疗的儿童哮喘患者作为实验组，160例未经激素治疗的新近确诊的哮喘患者为对照组进行研究发现长时间间断吸入GC并未对眼球造成影响，也未检测出白内障的发生。Maspero等〔17〕设置两组试验，一组COPD患者，一组哮喘患者，经吸入相同剂量的GC治疗。结果表明：不管COPD组还是哮喘组都未发现晶状体的明显浑浊。以上研究表明短时间低剂量或长时间间断吸入GC并未增加白内障发生的可能，然而长时间大剂量的吸入GC可明显影响眼球功能，说明无论是全身或局部使用还是吸入GC，剂量越大，疗程越长，白内障发生概率越大，程度也越重。此外患者的个体差异及年龄也是激素性白内障发生的重要因素，不同个体发生激素性白内障时间，临床表现不同，儿童发生白内障速度更快，所需剂量更少。

3 吸入性GC与青光眼

青光眼是一组以特征性视神经萎缩和视野缺损为共同特征的疾病，病理性眼压增高是其主要危险因素。有学者指出，至2010年，全世界青光眼患者为6 050万，这个数字到2020年将激增至7 960万，在2010年，因为患有青光眼而失明的人有840万，而到2020年，因青光眼而失明的人数可能增长到1 120万〔18〕。青光眼分为原发性闭角型青光眼和继发性开角型青光眼。闭角型青光眼是由于周边虹膜堵塞小梁网或与小梁网产生永久性粘连，房水外流受阻，引起眼压升高所造成。而开角型青光眼的眼压虽然升高，但是房角始终是开放的，其机制可能是小梁网Schlemm管系统受阻。GC性青光眼(GIG)系指全身、局部使用或吸入GC类药物后所诱发的一种眼压升高进而可发展为具有典型青光眼性视神经损害的一类较常见的继发性开角型青光眼。GIG的发生主要是由于房水流出受阻，导致眼压增高，产生机制可能是：激素引起了细胞外基质如黏多糖的变化，即糖蛋白沉积、基质蛋白合成或分解异常及硫酸软骨素的增加等〔19〕，导致了房水排出阻力加大，同时GIG患者细胞GR的结合位点明显高于原发性开角型青光眼(POAG)患者及正常人〔20〕。另外敏感者携带类固醇高眼压基因也是导致激素性青光眼发生的一个危险因素〔21〕。

Friday〔22〕于1994年首先指出吸入GC治疗哮喘及其他呼吸系统疾病可以使敏感的患者眼压升高。随后，Mitchell等〔23〕对有青光眼家族史患者吸入性GC的使用进行一系列评估，结果发现：有青光眼家族史的患者，吸入性GC可以明显促进青光眼的发展，并且激素使用量越大危险性越大。另外，魏建初等〔24〕通过回访发现视盘及视野损害程度与用药时间明显相关，时间越长损害越重。然而，Moss等〔25〕在吸入性GC对已得到很好控制的开角型青光眼或高眼压患者眼内压的影响的随机对照试验发现，经过6 w吸入性GC治疗的实验组的平均眼内压较6 w安慰剂治疗的对照组并没有明显增加。Alsaadi等〔26〕采取前瞻性研究方法，把69例无青光眼家族史的哮喘儿童作为实验组，并每日用吸入性丙酸氟替卡松250 μg治疗至少6个月，24例年龄相近的无哮喘儿童作为对照组进行研究，结果显示短期低剂量吸入性GC并未增加眼内压。Johnson等〔27〕通过回顾性研究,发现吸入性GC的短期使用并不会促进青光眼的发展。由此，虽然吸入性GC引起GIG的机制还不是很清楚，但吸入性GC是否导致青光眼与激素剂量、用药时间、患者敏感性有关，剂量越大，用药时间越长，患者敏感性越高，发生青光眼的概率越高。

4 吸入性GC与脉络膜视网膜疾病

正常的视网膜由色素上皮层和感觉层组成，引起视网膜病变常见的疾病有：增殖期糖尿病视网膜病变，早产儿视网膜病变、继发性青光眼。有文献指出，局部或全身GC治疗均可诱发中心性浆液性视网膜病(CSC)〔28〕。虽然CSC的发病机制仍然不清楚，但是Fernández Hortelano等〔29〕发现GC与CSC的急性临床表现间具有潜在关系，外源性GC的局部或全身使用可以诱发CSC。而如果在CSC病程中继续使用GC会加重病情发展〔30〕。而Johnson等〔27〕研究结果显示目前没有证据表明短期吸入性GC的使用会对人视网膜神经纤维层造成影响。上述研究表明，GC对脉络膜视网膜的作用机制虽然未明，但是它是CSC的危险因素。吸入性GC是否导致CSC还可能受使用时间和剂量影响。

综上，随着吸入性GC在临床上的普及，眼部疾病的发病率也越来越高。虽然目前吸入性GC在眼科相关疾病的具体作用机制尚不清楚，但已有证据表明吸入性GC可能是诱导形成角膜疾病、白内障、青光眼和脉络膜视网膜病变等眼部疾病的危险因素。因此相关眼科疾病的预防成为临床工作之一，它们的发生与患者的用药时间、敏感性、药物剂量及浓度密切相关。故在使用吸入性GC前需认真询问病史，对GC反应较敏感的患者可使用浓度较低的GC或间断用药，并且做到定期复诊，一旦发现因长期使用GC而造成的眼部疾患，如白内障及青光眼，应立即停止使用激素并行相关治疗。