中医药治疗前列腺癌研究进展

董 石，姜 苗，王佩佩，崔 玉

（北京中医药大学，北京 100029）

前列腺癌已成为男性生殖系统最常见的恶性肿瘤[1-2]，西医以手术治疗、放化疗以及内分泌治疗为主。晚期前列腺癌患者内分泌治疗敏感中位时间为18～24个月，而后将进展为去势抵抗性前列腺癌。发展为去势抵抗后，中位生存期12个月，此时只可采用姑息治疗[3-4]。近年来，西医西药治疗难治性前列腺癌无突破性进展，越来越多的人开始关注中药对前列腺癌的治疗作用。中医药被证明具有增效减毒的作用，作为辅助治疗手段，在提高患者生存质量、减轻症状、延长生存期等方面显示出一定的价值。而大量体内外实验证明，多种中药提取成分对前列腺癌细胞具有抑制作用[5-6]。

1 中药复方临床研究

1.1 中药联合化疗 王晔等[7]通过随机对照试验研究表明知柏地黄汤联合化疗治疗后中医证候积分、精子密度、精子活动率、活力及精子DNA碎片化指数（DFI）及最大尿流量、膀胱顺应性、最大逼尿肌压力及最大尿道压力均显著优于单纯化疗，且观察组随访1 a生存率显著（95%）高于对照组（75%）。提示知柏地黄汤对肾阴虚型晚期前列腺癌有明显近期疗效。

1.2 中药联合内分泌治疗 庞然等[8]的随机对照试验表明，前列消癥汤联合内分泌治疗（戈舍瑞林）对激素难治性前列腺癌具有稳定血清PSA，提高生活质量等作用。前列消癥汤是刘猷枋教授应用现代医学结合中医传统理论及多年临床经验总结而成。方剂组成包括：生薏苡仁40 g，炙黄芪15 g，黄精15 g，白花蛇舌草15 g，土贝母15 g，莪术10 g，猪苓10 g，具有补肾健脾、清热解毒、活血利湿的功效。

杨明等[9]用“金水相生法”中药汤剂（南沙参15 g，北沙参 15 g，天门冬 15 g，麦门冬 15 g，黄芩9 g，桂枝 9 g，垂盆草 15 g，玄参 15 g，浙贝母 9 g，牡蛎15 g，半枝莲15 g，蜀羊泉15 g，白花蛇舌草15 g）加减联合去势抗雄治疗。相较于单纯内分泌治疗，该方除能改善症状、降低血清前列腺特异性抗原（PSA）外，还可以降低患者雄激素抵抗发生率（治疗组8.82%，对照组20.59%）。此“金水相生法”是名老中医彭培初教授根据“虚则补其母”的治疗原则所创。

关于中药联合内分泌治疗的研究较多，相较于单纯西医治疗，均在一定程度上具有减轻症状，改善生活质量，降低血清PSA或延迟抗雄激素治疗后出现非依赖的时间等效果。

1.3 中药联合手术治疗 郝晓强[10]设计随机对照试验，将40例晚期激素非依赖性前列腺癌患者分为观察组和对照组，对照组行经尿道前列腺切除术，观察组在此手术基础上联合中药川龙抑癌汤（白花蛇舌草30 g，地龙15 g，莪术15 g，三棱15 g，龙葵 15 g，红花 10 g，灵芝孢子 10 g，大青叶 10 g，蜈蚣3 g，三七粉3 g等）治疗。结果表明川龙抑癌汤联合手术相比较单纯手术治疗能够更好地预防手术并发症，改善患者生活质量，降低血清PSA水平。

2 中药单体有效成分实验研究

近年的研究热点从临床转向实验，大量的实验研究表明，多种中药提取成分具有抗前列腺肿瘤作用。目前，对前列腺癌的体外研究常用的有三类细胞系，分别为LNcap细胞系、PC-3细胞系、DU-145细胞系。其中PC-3、DU-145细胞系是从前列腺癌转移肿瘤中分离出来的，分化程度低，为雄激素非依赖性前列腺癌细胞，具有强大的转移潜能，缺乏内源性的雄激素受体，主要用于研究晚期激素非依赖性前列腺癌及其治疗。而LNcap细胞具有雄激素依赖性，体现了早期前列腺癌的特征[11]。以下列举部分近年实验室研究成果。

2.1 苦参碱 苦参碱是苦参的主要成分，金光虎等[12]用梯度浓度苦参碱诱导PC-3M细胞不同时间后，随着药物浓度增加PC-3M细胞株生长明显受抑制，流式细胞检测可见凋亡率逐渐增加。PC-3M细胞中bcl-2 mRNA表达水平逐渐下调，bax mRNA表达水平逐渐上调，且呈时间浓度依赖性。推测其机制可能与诱导细胞凋亡、下调bcl-2表达及上调bax水平有关。王桂秋[13]等研究发现其机制亦与抑制内源性ERK1/2/CyclinD1通路有关。

2.2 补骨脂酚 补骨脂酚是补骨脂的主要活性成分之一，苗琳[14]等将补骨脂酚作用于LNcap细胞，实验表明补骨脂酚体外结合雄激素受体（AR）的能力仅略低于AR拮抗剂氟他胺。补骨脂酚可以抑制睾酮对细胞PSA表达和增殖的上调作用，同时可以阻断睾酮诱导的AR转录活性，单独使用补骨脂酚对AR转录活性没有影响。补骨脂具有雌激素活性，可以特异性结合并选择性激活β雌激素受体，进而抑制前列腺癌细胞增殖[15]。

2.3 白花蛇舌草水提物 冯懿赓[16]等将不同浓度的白花蛇舌草水提物作用于DU-145细胞，结果表明，随着作用时间的延长和剂量的增加，白花蛇舌草提取物对DU-145细胞的增殖抑制率明显提高，并作用48 h以后可明显提高细胞凋亡率。通过检测表明，其可下调DU-145细胞COX-2 mRNA、PCNAmRNA及 bcl-2、CyclinD1蛋白表达，上调 bax、Caspase3蛋白表达，并呈量效依赖效应。

2.4 姜黄素 姜黄素是姜科植物莪术的提取成分之一，阮兴举等[17]以姜黄素作用于PC-3细胞，发现姜黄素能明显抑制PC-3细胞增殖，并呈剂量依赖关系，可使细胞增殖阻滞在S期。姜黄素对PC3细胞作用72 h后的凋亡率随剂量增加而加大。朱向荣等[18]以不同浓度姜黄素作用于PC-3细胞，验证了姜黄素对其有明显抑制作用，并推测其机制与下调bcl-2mRNA表达有关。

2.5 蝎毒 蝎毒为中药全蝎组成成分，王兆朋等[19]将蝎毒提取物作用于体外DU-145细胞及种植了DU-145细胞并造成前列腺癌骨转移模型的小鼠进行分组实验。研究结果表明，蝎毒提取物可有效抑制DU-145细胞骨转移，其作用是通过核因子-κB（NF-κB）和基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）途径抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达实现的。

多种中药成分已证实具有直接或间接的抗肿瘤作用[20]，有待用于前列腺癌相关实验。比如，黄芪包含多种抗肿瘤活性成分，如黄芪苷类、多糖类、黄酮类，对肿瘤具有包括增强机体免疫功能、抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞转移、清除自由基等多种作用[21]。目前仅有研究表明黄芪注射液对体外PC-3细胞有抑制作用[22]，缺少以黄芪提取成分作用于前列腺癌细胞的研究[19]。

3 讨论

前列腺癌类似于中医“癃闭”、“淋证”、“血尿”或“癥瘕”，位属下焦，与肾关系密切。现代医家普遍认为前列腺癌以肾虚为本[23]，治疗在补肾的基础上衍生出“金水相生法”、健脾益肾法[24]、补益肺肾、化瘀解毒法[25]、滋水清肝法[26]等辨证诊疗思路，中成药如参附注射液[27]、复方苦参注射液[28]、艾迪注射液[29]、复方PC-SPES[30]、芪蓝胶囊[31]等具有一定疗效，此外中医外治法也具有一定辅助价值[32]。

近年西医西药在治疗前列腺癌方面发展相对缓慢，中药方剂及中药提取成分对多种前列腺癌细胞系的研究层出不穷。纵观其特点，临床方面以专家自拟方剂为主要研究对象，虽有疗效，但受限于样本量较小、缺乏统一的疗效评价标准等原因，未得到很好的验证推广。实验方面，中药单体有效成分对前列腺癌细胞作用机制的研究进展较快，学者们不断提出并验证新的假设，从药物抑制肿瘤细胞增殖的不同机制到药物增加肿瘤细胞化疗敏感性、抑制肿瘤细胞转移活性以及对癌基因表达的调控，视野逐渐开阔。但研究大多限于中药成分体外细胞实验，缺乏将实验研究与临床研究相结合的更有说服力的系统研究。个别有条件的研究组尝试了裸鼠移植瘤体内实验，但支持数据较少。将中药提取物有效成分用于临床前列腺癌的治疗需要更多的尝试。

值得注意的是，随着对中医药治疗前列腺癌的研究逐渐深入，一些补益类中药（尤其是补肾阳类）如淫羊藿、鹿茸等提取物被证实具有雄激素样或促雄激素作用，存在加重前列腺癌病情的风险[33]，这提示在临床使用药物时需谨慎。中医药用于人体前列腺癌的规范治疗还需深入探讨。