出生缺陷影响因素研究进展

王鑫鑫 黄彦红 李静 倪佳 董爽

出生缺陷指出生前已经存在(在出生前或出生后数年内发现)的结构或功能异常，包括先天畸形、生长发育障碍、智力障碍、代谢性疾病等[1]。出生缺陷是导致流产、死胎、死产、新生儿残疾与死亡的主要原因，严重影响出生人口素质及人类寿命，给社会和家庭都带来了沉重的精神压力和经济负担。中国是出生缺陷高发国家，且发病率有逐年上升趋势，我国围产儿出生缺陷发生率从1996年的87.3/万上升到2014年的157.03/万。全国出生缺陷总发生率约为5.6%，每年新增出生缺陷数约90万例。因此，了解出生缺陷的影响因素，从病因上着手预防及防止出生缺陷的发生，降低出生缺陷发生率，是控制出生缺陷的重要手段。

出生缺陷的致病因素繁多，且病因复杂，大部分出生缺陷不能归咎于单一的影响因素，而是多种因素共同作用的结果。目前的研究，可把影响因素归于以下几类：遗传因素(基因突变、染色体畸变)、环境因素(物理、化学、生物因素等)、母体因素或以上因素共同作用。本文对国内外出生缺陷相关因素综述如下。

1 遗传因素

一般认为，遗传缺陷包括单基因、多基因遗传缺陷、染色体数目及结构异常。

1.1 单基因缺陷是指由于常染色体或性染色体上携带的等位基因，遵循孟德尔定律，均分为显性遗传和隐性遗传。在人群中发病率较低，多呈现家族传递格局，且再发风险高。黄玲莉[2]报道过的先天性静止性夜盲症(小口氏病型)，为SAG基因上第8外显子杂合性无意义突变c.577C＞T；pR193X及包括第2外显子在内的杂合性缺失所致，为常染色体隐性遗传病。地中海贫血是我国两广地区一种常见的常染色体隐性单基因遗传病,特别是广西当地人群地贫基因携带率高达24.5%[3]。先天性白内障也是单基因遗传性疾病，有三种不同的遗传方式：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、性染色体连锁遗传，而其中常染色体显性遗传是先天性白内障最常见的遗传方式[4]。

1.2 多基因缺陷多基因遗传病是多对微效基因协同作用并与环境因素共同作用导致的疾病，与单基因疾病相比，多基因疾病涉及的易感基因数量多，发病原因也更为复杂。研究证实，先天性心脏病的发生与多基因遗传病有关，心脏发育转录因子NKX2.5、GATA4、TBX53三者相互影响，任何一个基因的突变都可能引起常见的心脏畸形[5]。而唇腭裂某些型也属于多基因遗传缺陷，徐敏等[6]人的研究显示，rs3733336基因多态性位点与非综合征型唇腭裂易感性存在相关性。

1.3 染色体畸变包括染色体数目和结构的异常。如人们较为熟知的唐氏综合征即为多出一条第21号染色体，同样发病率较高的染色体数目异常还有18-三体综合征、13-三体综合征，由于遗传信息的大量丢失这些疾病都出现一系列明显的临床症状。Turner综合征是缺少一条X染色体造成的相关症状，国外研究用患Turner综合征女性胎儿羊水上层清液分析游离RNA的基因表达，与正常女婴相比有470个基因表达具有统计学上的意义，涉及到血液、免疫系统的差异最显著，可能引起早发性自身免疫功能障碍[7]。染色体结构异常则包括染色体的断裂、缺失、异位、重复等，这些异常会对妊娠结局造成不良影响，引起流产、死胎和出生缺陷等[8-9]。

2 环境因素

2.1 物理因素与出生缺陷相关的物理因素有放射线、电磁辐射、高温、噪声等。放射线与出生缺陷的发生有关，X线、α、β、γ射线等均有致畸作用，且发生出生缺陷的几率与放射线剂量呈正相关，在妊娠早期如大剂量照射可能导致流产、出生缺陷等不良妊娠结局[10]。高温可能也是出生缺陷的危险因素，国外有研究显示当体温超过38.5 ℃持续＞1 d以上，由高热诱发的出生缺陷的发生率可达5%～7%，孕早期高热还与唇裂、唇腭裂的发生相关，而退热药和叶酸或多种维生素可以对抗高热的致畸作用[11]。孕早期孕妇存在高热史可能导致子代发生出生缺陷尤其是神经管畸形、先天性心脏病、特别是右侧阻塞性先心病，孕期环境高温与先天性白内障相关[12-14]。孕期受到噪音污染是子代发生先天性心脏病的危险因素[15]。随着科技的发展，电脑、电视、手机等电子产品使用的普及，电磁辐射也成为不可忽视的影响因素。胡继宏等[16]观察到孕期接触低频电磁辐射是出生缺陷的独立危险因素，孕期接触低频电磁辐射会使出生缺陷风险增加5.68倍。

2.2 化学因素与出生缺陷相关的化学因素有空气污染、金属及非金属毒物、药物、激素等。

2.2.1 空气污染近年来，空气污染对出生缺陷的影响是个比较新的研究方向，受到越来越多的关注，相应研究也随之增多。随着工业化进程推进，空气污染物急剧增多，有研究显示妊娠第1个月暴露于二氧化氮(NO2)是出生缺陷发生的危险因素，产妇妊娠前3个月及围妊娠期暴露于NO2空气污染物，发生先天性心脏病、肢体短缩、多指(趾)畸形的几率增加[17]。张亚娟等[18]研究提示妊娠早期是空气动力学当量直径≤2.5 μm的颗粒物(PM2.5)、空气动力学当量直径≤10 μm的颗粒物(PM10)、二氧化硫(SO2)对出生缺陷产生影响的关键窗口期,妊娠晚期是NO2、CO对出生缺陷产生影响的关键窗口期。台湾的一个研究提示孕早期接触浓度较高的O3和PM10与房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭的发生相关[19]。另有研究提示PM10和交通尾气密度增长与肺动脉狭窄和室间隔缺损的发生可能相关[20]。室内空气污染近年来也逐渐受到关注，装修装饰材料中含有大量的甲醛、甲苯等物质，对室内空气造成污染，孕前6个月和孕早期有过家庭装修史可能与出生缺陷的发生有关[21]。

2.2.2 金属及非金属毒物重金属是一类毒性很大的无机污染物, 周围环境中重金属暴露对胎儿正常生长发育有影响，铅、镉、砷、汞摄入过多而锌、钙、铜等元素缺乏均会导致出生缺陷,元素间的交互作用也会影响妊娠结局[22]。有机磷农药暴露与胎儿神经管畸形、内脏畸形等出生缺陷有关[23]。

2.2.3 药物由于胎盘特殊的生理结构，大部分药物可以通过胎盘进入胎儿体内，对胎儿产生影响，因而孕期不能随意用药，国内外医疗机构研究药物对胎儿的影响，建立各种药物风险性评估体系[24]。抗癫痫药物可导致胎儿生长受限、小头畸形、先天性心脏病、尿道下裂等出生缺陷[25]。而怀孕早期使用抗甲状腺药物如甲巯基咪唑及其前体药物卡比马唑和丙基硫氧嘧啶会增加出生缺陷发生率，其高风险期处于怀孕6～10周内[26]。

2.3 生物因素生物因素主要是病毒、细菌、寄生虫等微生物感染。孕早期感染更易致胎儿出生异常，是造成出生缺陷的重要原因之一。人类巨细胞病毒、弓形体、风疹病毒、单纯疱疹病毒是被公众较为熟知的致畸因素。最先在非洲流行的Zika病毒感染与不良妊娠和分娩结果最明显的是小头畸形和其他严重的大脑异常[27]。人类巨细胞病毒母体感染往往导致病毒传播，导致婴儿可以永久性的神经缺陷和耳聋。先天性感染也会导致宫内生长受限、胎盘运输的缺陷[28]。衣原体感染可以增加子代发生青紫型先天性心脏病的风险[29]。

3 母体因素

近年来，越来越多的研究表明母亲的年龄、营养状况、患病情况、健康状况、生活习惯、孕产次、职业等一般因素与出生缺陷的发生密切相关。生育年龄＞35周岁，生育缺陷儿的风险增加，日本有研究发现，染色体异常的患病率在生育年龄母亲＞35周岁和＞40岁都会有一个显著的提高[30]。患有慢性病、妊娠合并症、并发症等，可影响妊娠结局。母亲糖尿病合并妊娠或妊娠期糖尿病，子代患出生缺陷尤其是先天性心脏病的风险增加。不良的生活习惯也对胎儿发育有影响，母亲孕期饮酒均会增加出生缺陷的发生风险，而孕期吸烟同样会增加如先心病、肌肉骨骼缺陷、肢体缺如、畸形足、颅缝早闭、面部缺陷、胃肠缺陷、腹裂、肛门闭锁、隐睾等多种出生缺陷的发生率。围孕期及围产期心理方面的影响因素越来越受到人们重视，母亲孕期心理(精神)异常会增加出生缺陷发生的危险，紧张、焦虑、抑郁、敏感等异常心理时可以引起代谢异常、神经内分泌失衡等不良影响，严重影响新生儿健康[31]。

综上，出生缺陷的致病因素繁多且复杂，因此，积极地进行科学研究，查找出影响出生缺陷的相关因素及作用机制，有针对性的加以预防和干预，是控制出生缺陷的根本措施，但因其混杂因素太多，所以，研究难度大，需要几代人不懈努力！目前，控制和减少出生缺陷是通过三级预防措施进行的，当已经发生出生缺陷时及时给以筛查和干预治疗，最大限度的降低新生儿的死亡率，做到早发现、早诊断、早治疗，提高出生人口素质，实现我国人口、资源、环境的可持续发展。

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