降糖药对糖尿病患者骨代谢的影响及其作用机制

郭英真 何朝珠 龚军梅 李如月

(南昌大学护理学院，江西 南昌 330006)

糖尿病(DM)与脆性骨折关系密切，DM患者骨质量下降与晚期糖基化终产物(AGEs)在骨胶原中沉积、血清胰岛素样生长因子(IGF)-1水平降低、尿钙过高、肾衰竭、微血管病变及炎症反应有关〔1〕。胰岛素缺乏、高血糖症、氧化应激反应、某些降糖药物的使用、年龄、激素等因素也在DM患者骨质量下降的病理生理过程中起重要作用〔2〕。降糖药在控制慢性高血糖持续状态的同时也对骨代谢产生一定的影响，但仍存在争议。本文就有关降糖药对DM患者骨代谢的影响及其作用机制的研究进展进行综述。

1 胰高血糖素样肽(GLP)-1及其类似物

肠促胰素是人体在进食后，由肠道黏膜细胞在营养物质刺激下分泌的具有促进胰岛素分泌功能的肽类物质,可发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。主要包括GLP-1、GLP-2和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌肽(GIP)。GLP-1 及其类似物不仅可以通过降低血糖直接影响骨代谢〔3〕，还可通过其他途径延缓骨质量下降。

1.1GLP-1及其类似物对钙平衡的影响 Kim等〔4〕研究显示，艾塞那肽(GLP-1受体的长效激动剂)可通过抑制骨贴壁细胞(MLO-Y4)中硬骨素(SOST)/硬化蛋白(sclerostin)表达,增加自发性2型DM大鼠(OLETF)的骨钙盐沉积及股骨骨密度。Ma等〔5，6〕研究表明，艾塞那肽不仅可降低卵巢切除(OVX)SD大鼠的体重，还可增加血清碱性磷酸酶(ALP)、骨钙素(OC)的水平，减少尿钙、尿磷的排泄，促进骨形成并抑制骨吸收，从而提高大鼠的骨质量。

1.2GLP-1及其类似物对成骨细胞及破骨细胞的影响 Nuche-Berenguer等〔7〕的动物实验证实，艾塞那肽可通过增加成骨细胞Wnt/β-catenin信号通路的表达增加骨生成。Nuche-Berenguer等〔8〕的另一项动物实验发现GLP-1可通过糖基磷脂酰肌醇/肌醇磷酸多糖(GPI/IPG)信号通路直接作用于成骨细胞，使骨生成增加。有研究将高脂喂养35 d的Wistar大鼠分为实验组和对照组，分别予皮下注射GLP-1或艾塞那肽、生理盐水。3 d后实验组血糖、三酰甘油和总胆固醇水平均下降，而胫骨OC基因表达上调、骨保护素(OPG)/核因子κB受体活化因子配体RANKL的比值增加〔9〕。因此，认为GLP-1和艾塞那肽可通过抑制破骨细胞(RANKL)信号通路达到骨保护的作用。也有研究认为成骨细胞及破骨细胞表面并无GLP-1受体表达〔10〕。

1.3GLP-1及其类似物对骨髓间充质干细胞(BMSC)的影响 Sanz等〔10〕研究表明，GLP-1不仅对BMSC有促进增殖和细胞保护的作用，还可抑制BMSC向脂肪细胞分化，而向成骨细胞分化。Meng等〔11〕研究表明，GLP-1受体可调节BMSC的成骨性分化，为GLP-1治疗DM性骨质疏松提供了分子基础。然而，Mabilleau等〔12〕Meta分析显示，2型DM患者使用GLP-1受体激动剂与使用其他类别降糖药相比，GLP-1受体激动剂并不能降低DM患者骨折的风险。此外，Su等〔13〕的Meta分析指出,利拉鲁肽可明显减少骨折的发生率，而艾塞那肽显著增高骨折的发生率。阿必鲁肽是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第3个GLP-1受体激动剂，其与骨代谢的关系尚未见报道。因此，GLP-1对人体骨骼系统的影响仍需进一步研究。

2 双胍类药物

二甲双胍作为2型DM的经典用药，能有效控制血糖，改善糖脂代谢和胰岛素抵抗，减轻体重。目前，有研究表明二甲双胍对骨代谢有一定的影响〔14〕。

2.1二甲双胍可减少AGEs在骨胶原中的沉积 AGEs在骨胶原中沉积不仅降低骨强度，还抑制成骨细胞的骨生成作用，促进破骨细胞的骨吸收作用〔15〕。Molinuevo 等〔16〕实验表明，二甲双胍可以逆转由AGEs引起的骨质量下降，增加ALP水平、Ⅰ型胶原合成、OC表达和钙盐沉积。

2.2二甲双胍对BMSC的影响 有动物实验表明，二甲双胍可诱导SD大鼠胫骨BMSC向成骨细胞分化,并抑制BMSC中的过氧化物配体增殖物激活受体(PPARγ)表达,抑制其向脂肪细胞分化〔16〕。另一项体外实验表明，二甲双胍不能促进小鼠胚胎成骨细胞前体细胞(MC3T3-E1)和前成骨细胞矿化，而二甲双胍能否促进BMSC向成骨细胞分化则取决于其浓度的高低〔17〕。

2.3二甲双胍对成骨细胞及破骨细胞的影响 Jang等〔18〕的研究表明，二甲双胍可以通过激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)信号通路促使小鼠颅骨成骨细胞分化。Zhen等〔19〕研究显示，二甲双胍不仅可以通过促进成骨分化特异性转化录因子(Runx)2和IGF-1的表达增加ALP的活性，促进钙盐沉积，减少氧化应激产物活性氧簇(ROS)的生成和成骨细胞凋亡，还对成骨细胞有直接的骨生成作用。Sedlinsky等〔20〕研究证明，无论在体内、体外，二甲双胍都可直接诱导骨生成，且二甲双胍与罗格列酮联合应用可减轻罗格列酮对骨组织的不良反应。Gao等〔21〕体外实验发现，二甲双胍可抑制RANKL诱导的破骨细胞分化。而Bak等〔22〕报道，二甲双胍可促进MC3T3-E1细胞矿化，但对1,25-二羟维生素D3、脂多糖和前列腺素E诱导的破骨细胞生成无显著影响，对脂肪细胞的分化亦无明显作用。Zinman等〔14〕发现，服用二甲双胍的DM患者，Ⅰ型前胶原氨基末端肽(P1NP)和ALP下降，而Ⅰ型胶原C 端肽显著下降。Hegazy〔23〕研究显示，绝经后女性2型DM患者服用二甲双胍12 w后，OC、ALP、脱氧吡啶林(DPD)等骨转换标志物无明显变化,仅血清OC略有降低。因此，认为二甲双胍与骨代谢之间并无明显联系。Kanazawa等〔24〕研究发现，男性DM患者和绝经后女性DM患者服用二甲双胍与椎骨骨折的风险无明显联系。但目前关于不同浓度的二甲双胍对骨代谢的影响及二甲双胍与骨质疏松、骨折关系的具体机制尚未明确。因此，仍需进一步开展相关研究阐明其中的联系。

3 胰岛素促泌剂

格列美脲是第三代磺脲类降糖药，是临床上2型DM的一线用药。 Ma等〔25〕研究表明，格列美脲不仅可以刺激大鼠胰腺分泌胰岛素，还可以通过激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路诱导大鼠的成骨细胞增生与分化。Kanazawa等〔24〕研究发现，磺脲类药物可降低绝经后女性DM患者椎骨骨折的风险，而在口服相同药物的男性DM患者中却没有得出相同的结论。Monami等〔26〕研究显示，磺脲类药物的使用与DM患者骨折的发生率无显著相关性。另一项研究认为，磺脲类降糖药可增加低血糖的发生风险，因而患者服用此类药物可能增加摔倒性骨折的风险〔27〕。综上，磺脲类药物对骨代谢的影响暂无定论，尚需更多的研究论证。

4 胰岛素

Kayal等〔28〕研究显示，胰岛素可下调DM小鼠RANKL、肿瘤坏死因子(TNF)-α、聚蛋白多糖酶(ADAMTS)-4和ADAMTS-5的mRNA表达，抑制破骨细胞的活性，逆转软骨细胞的凋亡，促进骨折愈合。Park等〔29〕实验结果亦显示，在DM及正常大鼠骨折模型中局部应用胰岛素治疗,大鼠的股骨骨折愈合速度明显增快。而Vestergaard〔30〕认为，血糖控制不佳的老年2型DM患者加用胰岛素治疗可损害骨骼的完整性。Monami等〔27〕发现，尽管胰岛素治疗对骨密度是中性的影响，但可增加患者骨折的风险。Kanazawa等〔24〕在校正了年龄等混杂因素后发现，胰岛素治疗可使绝经后女性DM患者发生与年龄无关的脊椎骨折的风险增高2.27倍，但在男性患者中没有得出相同的结论。Napoli等〔31〕研究发现，与非DM老年男性相比,老年男性DM患者发生外周骨骨折的风险增高，而胰岛素可使老年男性DM患者发生外周骨骨折的风险增高1.74 倍。

5 二肽基肽酶(DPP)-4抑制剂

DPP-4抑制剂可提高内源性GLP-1和GIP的浓度,从而达到控制血糖的目的。Monami等〔27〕Meta分析显示，DPP-4抑制剂有骨保护作用，能有效降低骨折的风险。Kyle等〔32〕研究显示，西格列汀可显著增加雄性大鼠的椎骨面积骨密度和雌性大鼠的椎骨体积骨密度，对OVX大鼠椎骨骨密度无明显影响,对上述三类大鼠的股骨骨密度无明显影响。西格列汀可显著增强雌性大鼠骨小梁结构，减小骨小梁之间的间隙，相同的结果并未见于雄性及OVX大鼠。西格列汀与雄性和雌性大鼠椎体压缩性骨折的风险无明显联系，但它可使OVX大鼠的杨氏模量明显下降。Hegazy〔23〕认为西格列汀具有促进骨生成，减缓骨质疏松的正性调节作用。Bunck等〔33〕试验表明，轻度2型DM患者服用维格列汀1年，患者的骨吸收和钙平衡标志物较用药前无明显改变。Sbaraglini 等〔34〕研究发现，沙格列汀显著降低股骨干骺端骨密度、减少成骨细胞的数量，抑制胰岛素等生长因子细胞外调节蛋白激酶(ERK)通路的磷酸化,抑制BMSC和MC3T3-E1向成骨细胞分化。

DM是一种以高血糖为特征的代谢性综合征,不仅易合并各类急、慢性并发症,还是骨代谢紊乱疾病(骨量减少、骨质疏松及骨折发病)的危险因素。而降糖药在控制慢性高血糖持续状态的同时也对患者骨代谢产生一定的影响。目前，在骨代谢方面存在争议的降糖药主要有GLP-1、二甲双胍、胰岛素促泌剂、胰岛素、DPP-4抑制剂等。因此，仍需进一步探讨其与骨代谢的关系。

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