慢性肾病相关危险因素

韩全乐 刘晓堃 尚小明

(唐山市工人医院心内科，河北 唐山 063000)

慢性肾病(CKD)是终末期肾病(ESRD)和心血管疾病的一个重要的危险因素〔1,2〕，是继获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和糖尿病之后，增长最快的导致死亡的第三大慢性疾病〔3〕，同时给家庭和社会带来巨大的经济负担，越来越受到重视〔4〕。早期发现及有效控制导致CKD的危险因素有助于延缓病情发展，增进健康，延长寿命〔5〕。本研究就CKD概念、危险因素、预后、临床指导及转归进行综述。

1 CKD概念

美国肾脏病基金会提出CKD概念〔6〕：无论何种原因，只要存在肾脏结构或功能异常，伴或不伴肾小球滤过率(eGFR)<60 ml/min,且持续时间≥3个月。

2 临床疾病与CKD

2.1高血压(包括高血压前期和未诊断的高血压)与CKD Crews等〔5〕一项前瞻性队列研究17 794名成年人，结果显示高血压前期及未诊断的高血压患者中CKD的发病是相当普遍的，早期识别和治疗这两种情况可以预防和延缓CKD的发病率和死亡率。He等〔1〕进行一项升高的收缩压与心肾疾病关系的荟萃分析中，几个前瞻性队列研究显示升高的收缩压与冠心病、脑卒中、ESRD发生风险呈连续的、递进的、独立的相关；汇总随机对照试验显示收缩压平均降低12～13 mmHg，随访4年将会降低21%冠心病、37%脑卒中、25%总的心血管死亡、13%的全因死亡的风险。

2.22型糖尿病(T2DM)与CKD Bailey等〔7〕研究美国全国健康与营养调查得出，在随机入组2 915例T2DM患者中，43.5%患有CKD，同时得出T2DM患者最常见并发症为：高血压、视网膜病变、冠心病、心肌梗死和充血性心力衰竭。

2.3血脂及脂蛋白与CKD Rahman等〔8〕一项前瞻性队列研究3 939例CKD患者，年龄21～74岁，平均随访4.1年，以ESRD及eGFR降低基线50%为事件终点，结果没有任何一项血脂及脂蛋白指标与终点事件独立相关，结论：总胆固醇、三酰甘油、极低密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A-1、载脂蛋白B、LP(a)与CKD均无独立相关性。低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇与CKD患者低水平蛋白尿呈负相关。McMahon等〔9〕研究得出，高三酰甘油水平增加CKD发生风险(OR=1.71;95%CI=1.14～2.59);低高密度脂蛋白胆固醇不增加CKD风险(OR=0.89;95%CI=0.81～0.97)。

2.4超重、肥胖与CKD Foster等〔10〕一项前瞻性队列研究，入选弗雷明汉研究人群2 676人，结果显示相对于正常体重指数(BMI)人群肥胖个体增加68%发生CKD风险(OR=1.68;95%CI：1.10～2.57;P=0.02)，但是当校正了已知的心血管危险因素后，这种相关性不再存在。Fox等〔11〕研究一般人群新发CKD的预测指标时同样得出：BMI增加23%发生CKD风险(OR=1.23;95%CI：1.08～1.41)。Lu等〔12〕研究得出，肥胖引发CKD或加快eGFR下降的机制可能是通过多个途径发挥作用，包括肥胖的并发症(例如糖尿病、高血压)及代谢效应的直接作用导致脂肪过多。腹型肥胖、腰围增加、肾窦周围脂肪增多与CKD发生相关系数更大。Silverwood等〔13〕分析英国医学研究委员会数据,纳入英格兰、苏格兰和威尔士地区出生1 w内的5 362名婴儿，分别于20、26、36、43、53、60和64岁随访，记录BMI，以CKD和(或)尿白蛋白≥3.5 mg/mmol为终点事件，结论得出，早发肥胖更容易引发CKD。

2.5视网膜病变与CKD Grunwald等〔14〕一项前瞻性研究入组2 605名参与者，其中1 852例患者获得视网膜病变与肾功能数据，平均随访2.3年，152例发生ESRD，得出，存在视网膜病变及其严重程度与CKD患者进展为ESRD强烈相关，发生ESRD是普通人群的4.4倍(95%CI：3.12～6.31)，但校正了基线eGRF及24 h蛋白尿后，两者之间相关性消失了。

2.6人类免疫缺陷病毒(HIV)感染与CKD Mocroft等〔15〕研究17 954例HIV阳性患者，基线eGFR>60 ml·min-1·1.73 m-2，平均随访6.1年，641例患者发展为CKD，得出高龄、静脉吸毒、丙肝感染、基线低eGFR、女性、低CD4计数、高血压、糖尿病、心血管病均可预示CKD，HIV感染和其他传统危险因素一样，同为CKD危险因素。

2.7遗传因素与CKD 遗传性肾脏病包括来自于单一的常染色体显性基因缺陷的多囊肾、Alport病、Fabry病，虽然临床数量较少，占所有CKD患者的很大部分，而且较其他因素比较，遗传因素有明显的家族聚集性。在25 883例ESRD患者中22.8%报道有家族ESRD病史〔16〕，ESRD相关亲属筛查得出，存在CKD证据者占49.3%〔17〕。另一研究包括689例ESRD患者及361名正常对照者，其中一级亲属患有CKD者增加ESRD发病风险1.3(95%CI0.7～2.6) ，在控制包括血糖、血压等多重已知危险因素后，拥有2个亲属患有CKD者增加ESRD发病率10.4(95%CI2.7～40.2)〔18〕。

2.8肾小球肾炎与CKD Safouh等〔19〕研究肾脏疾病原因，回顾评估1 018例CKD参与者(男性56.7%，年龄1～19岁)，由11所大学肾病专家随访2年，15.3%CKD病因来自于肾小球肾炎。

3 生活方式与CKD

3.1胎儿与婴幼儿发育与CKD Hostetter〔20〕研究分析减少的肾单位将会引起肾小球超滤过及增生肥大，最终导致失代偿性肾单位损伤。Barker等〔21〕研究指出出生时低体重可增加成年时的心血管疾病发生风险。Luyckx 等〔22〕研究得出，出生时的肾单位数量如果低于平均水平将会增加成年时的CKD及心血管疾病的发病风险。Bakker等〔23〕研究得出，出生时较高体重和较大肾体积和较高eGFR明显相关。

3.2年龄与CKD Shojamoradi等〔24〕一项前瞻性队列研究纳入520例伊朗老年CKD患者，2/3患者年龄大于60岁，平均随访37.6个月。以eGFR趋势、死亡、肾移植为终点事件。结果得出，年龄小于60岁和大于60岁患者进展为ESRD分别为6.3/100人年和3.6/100人年，年轻人比老年人有更快的eGFR降低。

3.3性别与CKD Iseki等〔25〕研究在一般人群中，男性在蛋白尿和CKD有更高的发生风险；Haroun等〔26〕研究同样得出在一般人群中，男性在ESRD及CKD相关死亡有明显增高风险。来自于2003年美国肾脏病数据系统显示：男性ESRD的发生率明显(413/百万人口)高于女性(280/百万人口)。Neugarten等〔27〕研究来自于68个研究11 345例患者的荟萃分析得出：男性CKD患者将会有更快的肾功能下降。但是Jafar等〔28〕研究来自11个随机临床研究评估血管紧张素酶抑制剂对CKD治疗作用得出，男性并未增加血肌酐倍增及ESRD风险，当校正了基线血压及尿蛋白排泄率后，女性表现出比男性更高的终点事件发生率，这可能和这些研究未明确许多女性已处于绝经状态。

3.4种族与CKD Krop等〔29〕研究得出，美国黑人糖尿病患者早发肾功能降低的风险大约是白人糖尿病患者的3倍(OR=3.15,95%CI：1.86～5.33)，但是超过82%的风险来自于社会经济因素和其他已知危险因素。同样过多风险存在于华裔〔30〕、西班牙裔〔31〕、美国土著居民等〔32〕。

3.5钠盐摄入量与CKD McCausland等〔33〕研究，入选1 770例透析患者为受试者,其中772例男性,1 113例黑人,786例糖尿病患者,平均年龄58岁，平均钠盐摄入量为2 080 mg/d。经过校正混杂因素,线性回归模型分析发现高钠盐饮食将会增加超滤需求，增加热量和蛋白质摄入量， Cox回归分析得出钠的摄入量对于热量和钾的摄入来说与全因死亡密切相关。没有证据表明钠盐摄入量与透析前的收缩压相关。没有发现哪种规定的食盐摄入量与死亡相关。但总体说来对于血液透析患者，高的钠盐摄入量与高死亡率相关。

3.6高蛋白饮食与CKD 高蛋白饮食引起人类eGFR的增加〔34〕，这和假设得到的结论一致，超滤引起的肾小球血流动力学变化将加速肾小球损伤。试验研究也验证了高蛋白饮食加速肾脏疾病进展〔35〕，而限制蛋白饮食延缓肾脏疾病进展〔36〕。

3.7饮食结构与CKD Gutiérrez等〔37〕应用地域与种族与脑卒中发病原因的前瞻性研究人群，入组3 972例CKD患者，年龄大于45岁，随机分布予5种饮食模式，普通食品(中餐和墨西哥食品、披萨和混合性饮食)；素食(水果、蔬菜)；甜食/油脂类(含糖食品)；南方食物(油炸食品、动物内脏、含糖饮料)；酒精/沙拉(酒精、绿叶蔬菜和沙拉酱调料)，经过6年随访，816例死亡，141例发生ESRD，得出：南方饮食模式的油炸食品与CKD患者死亡独立相关，相比之下，素食具有保护作用。Lin等〔38〕研究护士健康研究数据得出，西方饮食(红色肉类及加工肉类、饱和脂肪和甜食)明显增加微量蛋白尿和加速肾功能降低，终止高血压饮食对eGFR的降低是保护因素。

3.8吸烟与CKD Orth等〔39〕研究分析2003年以来，大样本、前瞻性、全人群、观察性研究，结果提示吸烟是一个相关危险因素，大幅度增加肾功能恶化风险，同时增加CKD患者心血管病罹患风险。肾病学家不得不花费更多努力劝说患者戒烟。

3.9饮酒与CKD 饮酒是否是CKD的一个潜在危险因素目前尚不明确，一项病例对照研究〔40〕发现：每天多于2次饮酒与ESRD明显相关。但另一项人群研究〔41〕表明，饮酒与CKD无相关性。

3.10摄水量与CKD Strippoli等〔42〕研究得出多饮水(3.2 L/d)可明显降低CKD的发生率(OR=0.5,95%CI:0.32～0.77),在全人群水平可以用一种低成本的方式，增加水的摄入或许可以预防CKD的发生。

3.11体育运动与CKD Howden等〔43〕研究10个相关内容的临床试验，大多数试验样本量小，非随机，非临床对照。荟萃分析得出，运动训练可以增加运动能力，提高肌肉强度和功能，降低血压，改善炎症及氧化应激生物标记物，对于肾功能、心血管疾病和改善生活质量目前还未明晰。

3.12贫困与CKD 目前世界范围内约有12亿人生活极端贫困，这将影响到他们的健康行为、医疗保健的实施和环境暴露。包括经济欠发达国家及发达国家的经济欠发达地区。在美国少数民族(例如：非裔美国人、西班牙裔及美洲印第安人)其ESRD的发病风险是美国白人的1.5～4倍〔44〕。在英国随着贫困程度的增加，ESRD的发生风险是增加的〔45〕。同样，在新加坡马来人和印第安人CKD的发病风险远高于华人，其中70%～80%原因来自于社会经济和行为因素〔46〕。

4 化验指标与CKD

4.1血清碳酸氢盐与CKD Driver等〔47〕回顾性队列研究，纳入5 810名参与者，来自多民族动脉硬化研究，基线eGFR>60 ml·min-1·1.73 m-2,应用CKD-EPI方程计算eGFR，以年eGFR降低>5%或eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2为事件，平均碳酸氢盐浓度(23.2±1.8)mEq/L，随访期间1 730人发生年eGFR降低>5%，487人发生eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，每降低1-s碳酸氢盐浓度，将会增加12%肾功能下降概率(95%CI：6%～20%)和更高的CKD的发生风险(RR=1.11,95%CI：1.03～1.20)。碳酸氢盐浓度<21 mEq/L相对于23～24 mEq/L增加年eGFR降低大于5%发生风险1.35(95%CI：1.05～1.73)和eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2的发生风险1.16(95%CI：0.83～1.62)。结论得出：代谢性酸中毒在预示肾脏疾病进展方面优于eGFR和蛋白尿。Goldenstein等〔48〕研究同样得出，血清碳酸氢盐水平可以更好地反映肾小管功能，还可以作为干预预防CKD进展的可能的新靶目标。

4.2尿蛋白与CKD 异常蛋白尿是肾脏疾病及其严重程度的一个标志，但近期研究表明：蛋白尿加重CKD患者肾脏损伤〔49〕。一个大样本证据表明，蛋白尿与CKD进展呈明显正相关，大规模一般人群筛查107 192名参与者，蛋白尿与10年后ESRD风险呈最有利相关(OR=14.9;95%CI10.9～20.2)〔25〕，而且正常范围内增高的蛋白尿水平同样预示以后的肾脏损害〔30〕。

4.3血清白蛋白与CKD 血清白蛋白被广泛认为是营养状态的标志，其血清水平降低主要是由于蛋白尿或炎症。一项研究〔50〕表明，纳入182名参与者，平均基线血清肌酐1.5 mg/dl，低白蛋白血症是ESRD独立危险因素；另一项研究〔51〕表明：长期随访343名参与者，基线血清白蛋白是CKD发展的独立危险因素。这两项研究共同表明，低白蛋白血症不仅仅是蛋白尿的附属物，而是可以更好地预测CKD进展。

4.4血清尿酸与CKD 高尿酸血症是非常常见的慢性肾衰竭结果，或许同时也加重CKD进展。一项人群研究〔52〕表明，基线高尿酸血症是后来血清肌酐增加的独立危险因素。来自于同一研究〔53〕人群结果表明，高尿酸血症是女性发展为ESRD的独立危险因素。

5 药物影响与CKD

5.1对比剂与CKD Dangas等〔54〕研究冠脉介入治疗相关对比剂肾病(CIN)，连续入选7 230例患者，研究对比剂对CKD(eGFR <60 ml·min-1·1.73 m-2)患者和非CKD患者影响，以应用对比剂后48 h血清肌酐升高≥25%或≥0.5 mg/dl，定义为对比剂相关肾病，1 980例CKD患者，381例发生CIN(19.2%)，5 250例非CKD患者688例发生CIN(13.1%)，降低的eGFRs、高血压病前状态、对比剂用量、低血细胞压积、糖尿病、肺水肿、主动脉球囊反搏、左室射血分数(LVEF)小于40%均是最显著的预示CKD患者发生CIN的因素，CIN将增加住院时间、住院期间并发症及1年内死亡率，经多元回归分析得出，CIN是最有力的预测CKD患者1年内死亡的因素(OR2.37,95%CI：1.63～3.44)。

5.2利尿剂与CKD Wu等〔55〕研究利尿剂相关急性肾损伤的临床及病理学特点，采用回顾性研究，入选1999年1月至2010年1月上海瑞金医院131例急性肾损伤患者，记录其利尿药物应用，临床特点及病理学特点，结论得出：急性肾损伤的发病与年龄、初始疾病和利尿剂剂量相关，及合用其他药物，如抗生素、对比剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及非甾体抗炎药有关，病理学表现主要为肾小管上皮细胞的管样变性。

6 预后及转归

6.1加重贫血 Stauffer〔56〕利用美国国家健康与营养调查委员会数据，分析CKD患者贫血流行情况，共12 077例CKD患者纳入研究， 年龄均大于18岁，得出：CKD患者贫血的发生率15.4%是普通人群7.6%的两倍，且随着CKD的分级递增，从CKD 1期的8.4%到CKD 5期53.4%。只有22.8%的患者在调查前3个月内进行了纠正贫血的治疗。

6.2增加心血管事件 Culleton等〔57〕入选6 233名弗明翰心脏研究的成年人，平均年龄54岁，54%为女性，血清肌酐男性136～265 mmol/L，女性120～265 mmol/L定义为肾功能不全，经过15年随访，1 000人发生心血管事件，1 406人死亡。结论得出：轻度肾功能不全在社区为基础的人群中是普遍存在的，且和心血管疾病(CVD)高发明显相关。

6.3增加死亡率 是继AIDS和糖尿病之后，增长最快的导致死亡的第三大慢性疾病〔3〕。

7 临床指导

7.1早期干预延缓CKD发展 Smart等〔58〕非随机对照研究纳入40个横断面队列研究，共63 887名参与者，得出，早期得到肾病专家指导比晚期者死亡率明显降低，死亡危险比在3个月及5年分别为(RR=0.61,95%CI：0.55～0.67,I2=84%)和(RR=0.66，95%CI=0.60～0.71,I2=87%)；首次住院时间缩短9.12 d(95%CI：-10.92～7.32,I2=82%)。早期干预者开始腹膜透析时间将提前(RR=1.74,95%CI：1.64～1.84,I2=92%)，早期干预者将不太可能会接受暂时的血管通路(RR=0.47,95%CI：0.45～0.50;I2=97%)，将更容易接受永久的血管通路(RR=3.22,95%CI：2.92～3.55;I2=97%)。比较晚期干预者，早期干预者收缩压平均明显降低3.09 mmHg(95%CI：-5.23～-0.95;I2=85%);舒张压明显降低1.64 mmHg(95%CI-2.77～-0.51;I2=82%)。eGFR在早期干预者是增高的(MD=0.42 ml·min-1·1.73 m-2,95%CI：0.28～0.56;I2=95%)，糖尿病和缺血性心脏病(RR=1.05,95%CI：0.96～1.15;I2=87%)、外周血管疾病(RR=0.99,95%CI：0.84～1.17;I2=90%)、充血性心力衰竭(RR=1.00,95%CI：0.86～1.15;I2=92%)的发病率是相似的。结论：早期得到肾内专家的指导，将会降低死亡率和再住院率，将会为透析做更好的准备。

7.2减肥可控制蛋白尿 Shen等〔59〕研究，入组63例肥胖相关肾小球疾病患者，通过饮食和锻炼控制体重，根据BMI变化分成三组，BMI减少>3%，BMI不变者及BMI增加>3%，结果得出：随访6个月后，27例患者减少BMI(8.29±4.00)%,平均降低蛋白尿 35.3%,随访24个月后，27例患者BMI减少(9.20±3.78)%，蛋白尿减少51.33%；同样三酰甘油、尿酸和血压水平都是降低的。 相反，在BMI增加患者,尿蛋白增加 28.78%。相关分析显示，蛋白尿与BMI、三酰甘油和尿酸相关，多元回归分析显示BMI是蛋白尿变化的唯一指示者。肥胖相关肾小球疾病可通过减肥干预获益，且此种获益不能为常规药物治疗所替代。

7.3肾素-血管紧张素阻滞剂可降低蛋白尿 Ruggenenti等〔60〕研究，肾脏病发展到肾组织损伤及ESRD并不取决于刚开始的损伤情况，但慢性的蛋白尿是最终的共同的通道，关键点是增加了肾小球毛细血管压力，损伤肾小管对蛋白的通透性，使过多蛋白进入远端肾小管，第二个过程是，肾小管的蛋白再吸收可加重肾间质细胞损伤，包括上调血管活性物质及炎症介质基因编码，间质性炎症和肾脏疾病进展都可以通过血管紧张素转化酶抑制剂控制，加强肾小球透过屏障，从而减少蛋白和蛋白依赖性炎症因子滤过。临床数据强烈支持一些CKD的患者病情经过血管紧张素转化酶抑制剂治疗是可以得到缓解的。

7.4醛固酮拮抗剂阻止CKD进展 Bolignano等〔61〕综合研究分析得出，比较ACEI和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)，非选择性的醛固酮拮抗剂可减少24 h蛋白尿(11个研究,596名参与者，SMD-0.61,95%CI-1.08～-0.13)，同时在治疗末期收缩压和舒张压都有明显降低(收缩压平均降低3.44 mmHg,95%CI-5.05～-1.83，10个研究,556名参与者；舒张压平均降低1.73 mmHg,95%CI-2.83～-0.62，9个研究,520名参与者),然而醛固酮拮抗剂治疗双倍增加高钾血症风险(11个研究,632 名参与者，RR=2.00,95%CI：1.25～3.20);增加男性乳房发育风险(4个研究,281名参与者，RR5.14,95%CI1.14～23.23)。

7.5他汀类药物可减少CKD患者 Palmer等〔62〕研究得出：对于CKD患者，他汀治疗可以预防主要心血管事件(13个研究，36 033名参与者，RR=0.72,95%CI：0.66～0.79)、全因死亡(10个研究，28 276名参与者，RR=0.79,95%CI：0.69～0.91)、心血管死亡(7个研究，19 059名参与者，RR=0.77,95%CI：0.69～0.87)和心肌梗死(8个研究，9 018名参与者，RR=0.55,95%CI：0.35～1.12)。他汀类药物对于CKD的进展及脑卒中目前无明确影响。

7.6肾脏透析时机 Cooper等〔63〕随机对照研究ESRD透析时机，选取澳大利亚和新西兰32个肾脏病中心，入选828例，随机分为早期透析组，平均透析时间1.8个月(95%CI：1.60～2.23)，晚期透析组，平均透析时间7.4个月(95%CI：6.23～8.27)，结果早期透析组152例死亡(n=404,37.6%),晚期透析组155例死亡(n=424,36.6%),得出：早期透析与晚期透析在发生严重事件上(心血管事件、感染和透析并发症)差异无统计学意义，但增加了医疗费用、再住院率、降低了生活质量，增加了感染和透析的绝对值。

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