铝神经毒性作用机制研究进展

夏佳蕊 刘佳琪 李宗高 洪帆 乔 乔 刘芳华 赵鑫荣 张立丰

(沈阳医学院公共卫生学院，辽宁 沈阳 110034)

地壳中元素含量从大到小依次为氧、硅、铝、铁、钙、钠、钾、镁、氢，金属元素铝位居第三，含量丰富且存在广泛。它是一种重要的环境神经毒剂，可通过饮用水、食品添加剂、化妆品及饮食等来源〔1〕与人类频繁接触，进入人体后，在脑部海马区〔2〕、额皮质等敏感区域蓄积并发挥神经毒性作用。大量研究证明，铝作为以学习记忆能力减退为主要症状的神经退行性疾病的重要危害因素，与阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症及帕金森综合征(PD)等认知功能障碍疾病紧密相关〔3,4〕。流行病学调查研究表明，长期接触铝会导致人群出现神经系统症状，如学习记忆能力减退、轻度认知功能障碍等〔5〕。随着经济发展水平的进一步提高及人口老龄化趋势的飞速发展，各种痴呆的发病率逐年升高〔6,7〕，拥有较小离子半径的铝在生物系统中能够有效替代许多酶反应中的必需生物金属，从而产生毒性效应〔8〕，它是一种确切的神经毒物。铝暴露引起的神经系统损害已成为近几年来公共卫生领域重要的全球性问题〔9〕，但其引起退行性神经疾病，如认知能力障碍等的发生机制比较复杂，至今未有定论〔10〕。本文将从铝对脂质过氧化、神经细胞凋亡、Tau蛋白异常磷酸化致神经纤维缠结(NFTs)、神经递质、胆碱能神经系统及钙稳态失衡六个方面对铝的神经毒性作用机制进行综述。

1 铝对脂质过氧化的影响

有学者认为铝导致神经毒性的重要机制可能与氧化损伤有关〔2〕。实验研究表明，活性氧簇(ROS)氧化应激可能是包括AD在内的神经退行性疾病的发病机制之一〔11〕。铝可以影响体内超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化酶的活性，发挥其促氧化活性，降低体内酶类的抗氧化能力，影响其清除超氧阴离子自由基的能力而增强ROS引起脂质过氧化反应，造成细胞膜的破坏，进一步引起组织氧化损伤。研究表明，铝暴露的同时有丙二醛(MDA)含量增加及抗氧化酶活力降低的现象出现，提示铝导致的毒性效应可能与抗氧化系统受抑制及脂质过氧化水平升高有关〔12〕。铝通过干扰抗氧化酶活性以促进ROS的生成，进而导致氧化损伤，产生毒性〔13〕。

铁可发生本身的氧化还原反应——Fenton反应，铁具有过渡态金属性质，铝可加强过渡态金属对机体的氧化损伤并产生大量氢氧自由基攻击脂质分子膜，最终表现为机体的氧化损伤〔14〕。机体的氧化应激可进一步导致神经退行性疾病的发生，相关研究也指出，更多的铁在AD类疾病患者中的蓄积部位是神经系统〔15〕。此外，体内微量元素动态平衡的紊乱也可能与 AD 的形成及病理改变有关〔16〕，如铝所致超氧化物自由基的产生，与体内微量元素钒提供电子、参与催化还原型辅酶I(NADH)的氧化或促进脂质过氧化有关，这一过程最终表现为对细胞的毒害作用〔17〕。人类通过各种途径接触的铝有很少量可以透过血脑屏障进入脑组织，一旦进入便很难被消除，从而产生脂质过氧化与自由基产生之间的恶性循环，使机体的氧化应激越来越强〔18〕。铝对脂质过氧化的影响在神经退行性疾病的机制研究中有着非常重要的作用。

2 铝对神经细胞凋亡的影响

铝诱导神经退行性疾病的机制与慢性铝暴露所致神经细胞凋亡及神经细胞严重丢失有关〔19〕。张立丰等〔20〕研究表明，染铝能够损伤神经细胞结构，影响突触活性，AlCl3可引起海马 CA1区神经细胞结构受损，同时细胞功能及c-fos表达水平均下降，这些改变都可能与亚慢性铝暴露致大鼠学习记忆能力损伤有关。铝能够通过诱导小鼠神经元细胞凋亡的途径损害海马突触可塑性，最终表现为对学习记忆能力产生相应影响〔21〕，铝对神经元结构和功能的损伤与线粒体功能障碍所致氧化应激之间存在恶性循环，导致神经元凋亡并对认知功能造成损伤〔22～24〕。其次，相关研究表明，铝诱导神经细胞凋亡是通过改变线粒体通透性转运孔通透性实现的，向脑池内注射铝化合物，能导致家兔出现一系列AD样生理、生化正常功能改变的现象，如Bcl-2、Bax转入线粒体降低等，Bcl-2家族中最重要的死亡促进基因可能就是Bax，Bcl-2发挥抗凋亡作用是建立在Bc1-2与Bax 结合形成异二聚体的基础之上的〔25〕，降低Bax活性能显著减慢神经退行性疾病的病理损害进程〔26〕。

另外，有研究显示，细胞内ATP除作为一种兴奋性神经递质外，还具有参与细胞凋亡过程等作用〔27〕。铝导致脑组织损伤时，细胞内ATP逐渐耗竭的同时钠泵及钙泵活力降低，引起细胞内钠离子(Na+)和钙离子(Ca2+)超载等离子平衡紊乱的现象出现，进而激活一系列蛋白水解酶，诱发细胞产生凋亡；此外，内质网在调控细胞凋亡的过程中也有着重要的作用，细胞凋亡在线粒体独自参与的情况下，也有内质网和线粒体起始通道的交互作用，即协同作用〔28〕。细胞凋亡是神经退行性疾病中神经细胞死亡的重要机制之一〔29〕，在神经退行性疾病和认知功能障碍的发生及进展过程中有重要作用。

3 铝对Tau蛋白异常磷酸化及其导致NFTs的影响

AD是一种神经退行性疾病，主要临床表现有进行性记忆功能受损、分辨能力衰退和人格、情绪改变等，特征性病理表现包括NFTs等〔30〕。Fagan等〔31〕研究认为，磷酸化过程中的Tau 蛋白是 NFTs的主要成分。又有研究发现，铝可诱导Tau 蛋白异常磷酸化的出现，并使异常磷酸化的Tau蛋白聚积〔32〕。即铝可通过引起Tau蛋白的异常磷酸化，导致以认知功能障碍为主要表现的神经退行性疾病的出现。在Tau蛋白的40多种磷酸化位点中，ser 396位点与AD密切相关，是轻度认知功能障碍向AD过度的重要及可靠位点之一，也与NFTs的形成有着密不可分的联系〔33〕，磷酸化过程中的Tau蛋白与正常情况下的Tau蛋白相比，对于铝的敏感性提高了3.5倍〔34〕。AD患者NFTs密度与病变区域铝含量及认知功能损伤程度呈正相关〔35〕，AD患者脑铝含量与正常人相比，含量高达正常值的1.5～30倍。

Tau 蛋白的积聚在痴呆前期便已发生〔36〕。在病理状态下，慢性铝暴露可导致Tau蛋白聚集并产生异常磷酸化，影响Tau蛋白微管组装的正常功能而导致微管解聚，此外，在此过程中，还有轴突运输中断及聚集的现象出现〔37〕。Lu等〔38〕研究表明，与对照组相比，从事过铝熔化作业的退休工人认知能力明显减退的同时有Tau蛋白过度表达的现象，说明铝与Tau蛋白有关。王昊等〔39〕在体外实验中用AlCl3处理SH-SY5Y细胞发现，随着给予铝浓度逐渐升高，实验组相较于对照组神经元的死亡率逐渐增高，神经元功能也受到了影响，神经元突触收缩的同时伴有显著的异常磷酸化Tau蛋白的出现。目前已证明，脑组织Tau蛋白的聚集及NFTs形成是铝神经毒性动物模型的主要病理变化，进一步证明铝引起学习记忆损害的机制与Tau蛋白密切相关。

4 铝对神经递质的影响

铝可影响细胞形态、神经递质及有关酶类在内的神经活动的多个环节，早在数十年前便已证实，患者学习记忆功能下降的同时多伴有脑内一系列神经递质的紊乱，中枢神经递质的正常状态在维持正常的学习记忆能力中起重要作用〔40〕。神经递质分为兴奋性及抑制性两种，谷氨酸是含量最高、分布最广、作用最强的中枢兴奋性神经递质，其受体有5个亚型(NMDA，KA，AMPA，LAP4，ACPD)，其中NMDA受体和突触可塑性在学习记忆能力、神经元可塑性等方面均扮演重要角色〔41〕。有研究发现，铝暴露可影响谷氨酸摄取量，而且两者存在一定的剂量-效应关系〔42〕。铝可加强经谷氨酸介导的兴奋性神经毒性〔43〕，通过显著减少突触小体对谷氨酸的摄取来阻碍其传递学习记忆相关信号，进而抑制长时程增强(LTP)的生成，谷氨酸递质系统的失衡必然伴随着脑学习记忆功能的损伤。另外，中枢重要的抑制性神经递质，如γ-氨基丁酸(GABA)等，对学习记忆能力及认知功能也起重要的调节作用。近几年来有许多研究均表明，铝可以损伤动物的多种神经递质系统及神经行为〔44,45〕。铝暴露可损伤海马CA1区突触超微结构及神经细胞的结构与功能，这可能是铝影响大鼠学习记忆能力的机制之一〔46〕。

5 铝对胆碱能神经系统的影响

在AD中，神经细胞凋亡以胆碱能神经元凋亡最为显著，神经元凋亡后可对认知功能及学习记忆能力存在显著影响〔47,48〕。以注射途径给予动物类似于乙酰胆碱作用的拟胆碱药毒扁豆碱，则其学习记忆活动明显增强；相反，若给予具有相反作用的抗胆碱药东莨菪碱，则对学习记忆能力的影响也相反。目前，大多数学者均认为皮质和海马的胆碱能神经系统与学习记忆能力之间联系密切〔49〕。铝可能通过以下三方面破坏胆碱能神经元的功能〔50〕：①直接抑制胆碱乙酰化酶(ChAT)活性。②破坏胆碱能细胞或减少ChAT的合成。③增加乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性〔51〕，从而影响乙酰胆碱(Ach)合成及释放，使其含量降低。体内Ach含量增加还会引起致命的疾病，如AD等〔52〕，即学习记忆功能明显降低。有研究表明〔53〕，患有AD的病人，脑内海马和颞叶皮质部位Ach 显著缺乏，AChE和ChAT明显降低，胆碱能神经系统伴有严重的损害，从而导致认知功能障碍、学习记忆能力减退等痴呆症状。王继芬等〔54〕研究表明，铝可减少大鼠脑内胆碱能神经元、海马CA3区ChAT阳性神经元的数目，降低Ach的释放及其含量，并对大鼠及子代的学习记忆功能产生有害影响。铝促进淀粉样蛋白(Aβ)沉积可能与其对胆碱能系统造成损害的神经毒性作用机制相关联〔55〕。Aβ可从多方面抑制胆碱类神经递质的传导并对认知功能及记忆的形成产生影响，诱发神经毒性〔56〕，其中包括降低ChAT的活性，阻碍Ach的释放及摄取，降低Ach的聚集等。

6 铝对钙稳态的影响

Ca2+是细胞内信号传导的第二信使，它的稳态是维持机体正常生命活动的基础，过高或过低的Ca2+都可对细胞的生长发育产生影响，而铝可改变神经细胞的膜功能并对Ca2+通道产生影响，进而影响细胞内外的钙稳态，造成细胞结构受损，细胞功能紊乱〔57〕。近年来普遍认为，细胞内 Ca2+浓度异常可能是铝引起认知功能障碍的机制之一，铝可导致神经元内钙稳态失衡，在不同脑区均产生细胞毒性〔58〕。Ca2+超载与神经细胞凋亡密切相关〔59〕。有研究表明，铝可导致神经细胞内Ca2+浓度异常性升高，使钙平衡系统功能失调，致使细胞内Ca2+超载，最终使神经细胞死亡〔60〕。

刘慧慧等〔61〕通过喂饲法用不同浓度的AlCl3蒸馏水溶液对母代大鼠进行染毒，结果显示，子代大鼠LTP诱导后海马神经元的Ca2+浓度随铝暴露剂量的增加而逐渐降低。李百祥等〔62〕研究结果表明，大脑皮层神经细胞内游离钙〔Ca2+〕i质量浓度增加及钙调蛋白(CaM)表达的减少与AlCl3有关，表明铝离子通过影响神经细胞内钙稳态而发挥神经毒作用，并指出细胞结构、细胞功能的改变是由钙超载引起的，同时这也是造成细胞死亡的必需步骤和最终原因。Guo等〔63〕研究证实，体外实验中，铝可致星形胶质细胞中Ca2+平衡被打破，引起钙稳态失调，并进一步诱导其凋亡。突触LTP可能是铝对神经系统产生影响的原因。形成LTP的条件之一是突触后膜内Ca2+浓度升高〔57〕。有文献报道，铝可通过阻断电压依赖性钙通道(VDCCs)使胞液中的钙保持低浓度状态，阻止LTP的产生，引起学习记忆功能发生障碍〔64〕。另外，相关实验表明，皮质c-fos基因、蛋白表达水平降低及对后继基因激活能力的下降是由亚慢性染铝引起的，继之引起神经系统长时程效应无法由短时程刺激转变而生成，最终引起学习记忆功能下降〔65〕。〔Ca2+〕 i增加在对学习记忆能力有影响的LTP形成中具有重要作用，细胞内钙稳态与学习记忆能力及认知功能之间均存在一定联系。

综上所述，铝可损害学习记忆功能，导致认知功能障碍并进一步导致神经退行性疾病的发生。铝中毒是引起神经退行性疾病的原因之一〔66〕，但退行性神经疾病，包括 AD等的确切发病机制至今仍未被完全研究透彻。铝的神经毒性机制除与上述机制相关外，还可能与突触LTP、cAMP/PKA 系统、神经组织糖代谢、神经纤维轴浆流及血脑屏障通透性等机制有关，但若想更深层次地了解铝的神经毒性作用的细胞、生化及分子机制，则应进一步深入研究。

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