70岁以上晚期非小细胞肺癌的预后研究及中医药治疗疗效*

朱丽华， 李和根， 赵丽红， 徐蔚杰， 周蕾， 周之毅， 姚逸临

200032 上海，上海中医药大学附属龙华医院 肿瘤科

肺癌是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一[1]，每年新增肺癌患者约1.5万例[2]。从组织学类型来看，肺癌中有80%～85%为非小细胞型(Non-Small-Cell Lung Cancer，NSCLC)[3]。随着全球逐渐老年化，老年病受到越来越广泛的重视。研究显示：超过50%的肺癌患者确诊时已经大于65岁[4]。老年肺癌患者由于各系统生理功能减退，常被排除在临床试验外，目前老年晚期NSCLC缺乏标准治疗，如何适当而有效地治疗老年NSCLC是目前临床医生所面临的比较棘手的问题[5]。中医药疗法是我国肺癌治疗的特色，可有效延长晚期肺癌患者的生存期。本研究通过回顾性分析，探讨影响老年肺癌NSCLC生存期的相关因素，并评价中医药延长老年肺癌生存期的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性复习上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科自2010年1月1日至2012年12月31日连续性住院的NSCLC病例资料和药物记录，选择临床资料完整，经病理、组织学、细胞学确诊原发性非小细胞肺癌，无第二恶性肿瘤，参照国际抗癌联盟UICC第7版临床分期标准为Ⅲb期、Ⅳ期及未行根治手术的Ⅲa期，年龄大于70岁的患者，共210例。

1.2 治疗方法

中医综合治疗方案及周期：(1)中医药治疗以辨证汤剂口服为主：肺脾气虚型治以益气健脾、化痰散结；阴虚内热型治以养阴清热、润肺化痰；气阴两虚型治以益气养阴、清热化痰；阴阳两虚型治以滋阴温阳、消肿散结；气血瘀滞型治以活血化瘀、理气消肿；脾肾两虚型治以健脾益肾，化痰解毒。在以上辨证治疗的基础上，可以增加解毒散结的相关治疗。根据患者的具体情况，每1～2周调整中药处方一次。结合辨病治疗。(2)联合应用中药静脉制剂：如华蟾素注射液、复方苦参注射液、鸦胆子油注射液等静脉滴注，每日1次，9～12天为一个疗程，所有患者均接受至少2周期的疗程。(3)西医治疗参照NCCN 临床指南的多线系统治疗方案(包括放疗、化疗、靶向治疗等) 进行治疗。

1.3 随访方法

查阅病例资料与随访同步进行，通过电话、门诊、身份证查询等方式调查患者生存情况。确诊后2年内每3个月随访1次，其后每半年复查1次，随访项目包括放射学影像学检查，生存情况。随访截止至2013年5月18日，仍未死亡的病例则视为截尾数据纳入统计。

1.4 观察指标

1.4.1 预后因素 包括性别、吸烟指数、ECOG-PS评分，组织学类型、既往肿瘤手术治疗、放疗、EGFR-TKI治疗、化疗、中药治疗。

1.4.2 预后指标 生存期(overall survival，OS)及生存时间，定义为确诊时间开始至死亡时间；仍生存者，以随访截止时间为终点。若中途失访者，以末次随访时间为终点。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS18.0统计分析软件，所有假设检验的显著性水准定为0.05。等级资料采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Merier方法，单因素分析采用Log-rank时序检验；采用Cox风险比例模型(进入P=0.05,退出P=0.10)计算各预后因素的相对风险度和95%可信区间。

2 结 果

2.1 一般临床特征

210例患者中男性149例(71.0%)，女性61例，男女比例为2.44∶1；平均年龄(75.97±3.85)岁(70～88岁)，其中吸烟患者(吸烟指数≥500支年)97例(46.2%)；临床分期Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期分别为35例、25例、150例；组织学类型中腺癌89例、鳞癌44例、其他NSCLC患者20例，另有病理不明者52例；ECOG-PS评分0～4分别为2例、135例、56例、16例、1例。

2.2 治疗方式

210例患者均接受中医药治疗。单纯中医药治疗27例(12.9%)；既往手术治疗的病例有47例(22.4%)， 未手术者163例；接受局部放疗51例(24.3%)；化疗149例(71.0%)、EGFR-TKI治疗13例(6.2%)、化疗联合TKI治疗21例(10.0%)。

2.3 生存期

截止至2013年5月18日，210例患者中，累计死亡156例(74.3%)。1年、2年、3年生存率分别为60.0%、42.2%、25.8%，中位生存期(MST)为17.7个月。

2.4 单因素分析

单因素分析结果显示，年龄(是否大于75岁)、吸烟指数、组织学类型、ECOG-PS评分、既往是否接受手术治疗、是否放疗、全身系统治疗(化疗、靶向治疗)及中医综合治疗周期与生存期均显著相关(P<0.05)。见图1～图8。而性别、临床分期、首诊中医证型(P>0.05)与生存期并无显著相关性(表1)。

表1 70岁以上晚期NSCLC单因素分析

(接下表)

(续上表)

临床特征例数中位生存期(月)χ2值P值既往手术11.5780.001 否16314.6 是4726.3放疗6.8380.009 否15915.0 是5130.8全身治疗9.1470.027 单纯中医药279.9 中药+化疗14917.3 中药+靶向1315.3 中药+化疗+靶向2131.3首诊中医证型0.0340.853 肺脾气虚8716.1 阴虚内热138.5 气阴两虚10118.8 脾肾两虚826.6 气虚血瘀15.6中医药综合治疗周期(个)17.7040.001 1～414211.5 5～84218.8 9～12826.3 ≥131840.6

图1 70岁以上晚期NSCLC不同年龄阶段的生存曲线

图2 70岁以上晚期NSCLC吸烟指数的生存曲线

图3 70岁以上晚期NSCLC组织学类型的生存曲线

图4 70岁以上晚期NSCLC的ECOG-PS评分对生存期的影响

图5 70岁以上晚期NSCLC手术史对生存期的影响

图6 70岁以上晚期NSCLC放疗对生存期的影响

2.5 Cox多因素分析

将单因素分析结果有意义的因素进一步纳入Cox回归模型，设定引入检验水准为0.05，剔除检验水准为0.1。结果显示，吸烟(P=0.041，95%CI：1.017～1.415)、ECOG评分(P=0.044，95%CI：1.007～1.664)是预后的独立危险因素；既往手术史(P=0.002, 95%CI：0.348～0.796)、全身治疗(P=0.038,95%CI:0.638～0.987)、中医综合治疗(P=0.001,95%CI:0.609～0.885)是预后的独立保护因素(表2)。

图7 70岁以上晚期NSCLC全身治疗对生存期的影响

图8 70岁以上晚期NSCLC中医综合治疗周期对生存期的影响

因素βWaldx2POR吸烟指数0.1774.1750.0411.194ECOG-PS0.2584.0700.0441.295既往手术-0.6429.2150.0020.526全身治疗方式-0.2314.3180.0380.794中医综合治疗周期-0.30910.4470.0010.734

2.6 对于不同中医综合治疗周期分析

上述结果显示中医综合治疗周期≥5疗程的患者生存获益明显，对不同中医综合治疗患者既往治疗方式的构成进行分析，在既往手术、放疗等无差异，短疗程中73.9%的患者均接受化疗，而多疗程中医综合治疗仍获益较高(表3)。

表3 不同中医药治疗周期分析

3 讨 论

随着人口老龄化，老年肺癌的发病率呈上升趋势[6]。统计数据过去的10年中，肺癌的发病率及死亡率在70岁以上的人群中增加[7]。然而对这类人群的治疗方案却缺乏可靠的临床研究。

本研究结果显示，吸烟、ECOG评分是老年肺癌患者预后的独立危险因素。PS评分一向是影响生存期预后的影响因素。因其涉及患者能接受的多线治疗模式。既往手术治疗、系统全身治疗(包括化疗、靶向治疗等)及中医综合治疗周期是70岁以上晚期NSCLC预后的独立保护因素。本研究中平均年龄(75.97±3.85)岁(70～88岁)，其中年龄<75岁80例，年龄≥75岁130例，75岁以上患者中位生存期15个月，显著低于低龄组(26.1个月)。迄今为止外科手术是惟一被认为有可能治愈肺癌的方法。研究显示对于局部晚期的肺癌患者(T3N0-2)接受手术治疗获得更好的预后，即便是在年龄大于75岁的患者中获益仍存在[8]。随着手术方式的不断进步，胸腔镜等微创手术方式的不断优化，对于ECOG评分低、无基础疾病的老年患者仍可接受手术治疗[9]。

本研究210例70岁以上晚期NSCLC的中位生存期为17.7个月, 高于文献报道,这与所有患者均长期接受扶正法中医药治疗不无关系。并且研究结果显示中医综合治疗的周期是患者获益的因素之一(R0.734，95%CI：0.609～0.885，P=0.001)，长期的中医综合治疗能有效延长患者生存期。祖国医学早在《内经》中对积聚就有阐述：“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”。因此，国医大师刘嘉湘教授提出“扶正治癌”学术思想[10]，经过长期的临床实践，总结出肺脾气虚、气阴两虚等证型[11]，通过以“扶正法”为主的中医综合治疗方案能有效提高肺癌疗效。老年肺癌的发病是一个复杂的动态变化过程，是全身性疾病的局部表现。通过整体观、辨证论治中医药对老年肺癌的治疗，在改善临床症状[12]、稳定瘤体[13]、缓解疼痛、减轻毒副反应、提高生存质量、调整机体免疫功能等方面[14-16]，均有其独特的优势。

老年肺癌患者各系统生理功能减退[17-18]，基础疾病较多，合并症发生率高，接受化疗的耐受性较差。接受系统西医治疗的积极性往往较年轻人低，本研究中有27例患者接受单纯中医药治疗，中位生存期3达到9.9个月，其中既往手术治疗者3例，PS评分1～2分者25例，ECOG对于患者的预后不无影响，从另一个方面，也反应了中医药治疗可以作为无其他治疗方式的群体的一种选择。

近几年来，西方主流医学越来越能接纳中医，对中医、中药在治疗肿瘤方面的疗效，表示认同。对于晚期肺癌的治疗，多学科综合治疗、精准治疗一直居主导地位，中医药以个体化、辨证论治为特色的治疗模式如何与现代医学更好的结合，是长期以来的研究重点,以中医药联合化疗减毒增效、提高无进展生存期，以及中医药逆转靶向耐药[19]等方面深入研究，以期最大程度发挥各自的优势，扬长避短，延长患者生存期。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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