亲水凝胶型控释药物膨胀率检查方法进展

鲁正熹

摘要：亲水性聚合物如羟丙基甲基纤维素（HMPC）等物质在溶出介质中会发生水化作用，膨胀生成网状凝胶，常加入口服药片中以制成控缓释制剂，起到调节药物释放速度及其在体内释放位置的作用。亲水聚合物在膨胀的过程中形成数层凝胶层，在药片被侵蚀的部分，所含有的药物均被释放，而在药片的膨胀部分，药物经由凝胶网状空隙溶解释放，这些不同的凝胶层由膨胀边缘和侵蚀边缘作为分界面，因此研究药片溶出时膨胀边缘和侵蚀边缘两层边界的位置可以揭示出药片膨胀和药物释放的机制，是控缓释制剂新药研究的熱点之一。本文就常用的研究方法，重量法、光学图像观察法、核磁共振成像法和超声波法等进行了阐述。

Abstract： When Hydrophilic polymer substance dissolve in water it starts to hydrate and forms a gel matrix from which drug could be released at a controlled speed or in a preferred internal position. Hydrophilic polymer tablets generate several gel layers in the swelling process， in the erosion layer all the drug releases to the dissolution medium； in the swelling layer drug releases through apertures in the gel matrix. The interfaces between these layers are called swelling front and erosion front. Observing the location shift of swelling front and erosion front could disclose the mechanism refers to the tablets swelling and releasing behaviors. This review briefly discusses the basic principles and progress of commonlyobserving methods-namely gravimetric method， image analysis method， magnetic resonance imaging（MRI）， and ultrasound techniqus-that currently applied to the tablets swelling study.

关键词：亲水性聚合物；膨胀；药物；控释；测试方法

Key words： hydrophilic polymer；swelling；drug；controlled release；test method

中图分类号：O648.1 文献标识码：A 文章编号：1006-4311（2018）03-0195-03

0 引言

通过在药物中加入亲水性聚合物形成的膨胀系统，在缓释药物制剂的制备中得到了广泛的应用。常见的亲水性聚合物，如羟丙基甲基纤维素（HMPC），羟乙基纤维素（HEC）等因为无毒，易于生产，控释性能好等优点用于口服控释制剂的制备。与此类似的处方如黄原胶、聚环氧乙烷（PEO）等均可归类为药物膨胀控释系统[1-3]。

当亲水聚合物处于水中或生物体液中即开始进行水化并由从外层到内核的顺序开始膨胀，由高浓度或半溶解的亲水聚合物形成的凝胶层随之出现，附于聚合物的表面并开始显著影响药物透过聚合物进行溶解和扩散的速度，这一行为在药物控释机制中起到了非常重要的作用。

1 药片膨胀，药物释放机制

通常认为，膨胀后的含亲水聚合物的药片形成了两层边界：一层边界两边分别是未水化的干聚合物和水化凝胶，常被称为膨胀边缘（swelling front），另一层边界两边分别是水化凝胶和外周溶出介质，常被称为侵蚀边缘（erosion front）[4]。

在药物释放的过程中凝胶层的厚度，结构以及组成不断发生变化。膨胀的凝胶层在一定时间后达到足够水化的程度，药品开始被溶出介质侵蚀并溶解。经分析，药物的溶出主要有两个途径，一个是药片内部溶解的药物经由网状凝胶层的空隙释放，另一个是通过凝胶层被溶出介质侵蚀来释放。由此药片膨胀的行为、药物溶解的情况可由膨胀边缘和侵蚀边缘的位置变化来进行描述。现在有越来越多的研究关注对药片膨胀过程中的侵蚀边缘和膨胀边缘的位置进行定量和定性分析。

2 药物研究方法

目前，据报道有多种方法可以用来测定或观察药物膨胀时凝胶层边缘的变化情况来判断药物的膨胀行为和药物释放行为。本文主要对常见的称重法、光学图像观察、核磁共振成像、超声波等方法的应用进行了综述，对各种方法的特点进行了分析。

2.1 称重法。

用称重的方法确认药片的膨胀与侵蚀情况是最为经典的实验方法，操作简单，无需价格昂贵的仪器，有多年的应用历史[5]。操作方法为将药片置于溶解仪中，加入规定的介质，在特定温度和转速下进行实验，在指定时间将药片取出，放入预先称过质量的量器中进行称重，从而得出湿药片的片重。药片在称重之前用吸水纸小心的将溶出介质除去。膨胀度（S）可由下式进行计算：

S=■（1）

Wi为干药片初始片重，Ws为膨胀湿药片的片重。可以得出药品膨胀率-时间曲线。随后药片在50度烘至恒重，放冷至室温后再进行横重，得到烘干药片的重量。药片的侵蚀度（E）可由下式进行计算：endprint

E=■ （2）

Wi为干药片初始片重，Wf为烘干后药片的片重。

称重法虽然简便易行，但是对药片膨胀行为的监测是非连续性的，而且实验过程中需要多个时间点的实验数据，因此每次实验需要药片数量众多，操作繁琐，另外，在去除药片上沾有的溶出介质的过程中也会引入较多的操作误差。

Andras kelemen等使用一特殊改进的压力称重法对iota-卡拉胶药片的膨胀情况进行了观察[6]，该法操作较为简易，但需要一特殊制作的压力采集记录装置。他们将药片置入一小型铜质圆筒，圆筒上留一空隙并在空隙中加入一小型撞针，撞针又和带有数据采集系统的微量天平相连接。当药片处于相应介质开始吸收液体膨胀时，随之带来的内部压力的升高，该压力会被撞针传递至微量天平并被采集和记录，并被转化为药片膨胀的情况。他们发现药片的膨胀过程分成两个阶段，第一个阶段膨胀速度快，膨胀压力大，据推测主要是因为在开始阶段大分子之间连接力较强，第二阶段随着分子间连接力变弱，膨胀压力和膨胀速度均变小。他们还发现制片时施加的压力大小并不影响iota-卡拉胶药片膨胀过程，因此在制片过程中并不需要以很大的压力压片。

2.2 光学图像观察法

用光学图像来观察膨胀后药片的凝胶层厚度的方法直观，易于操作，该法首先由Colombo等介绍[7]。操作方法为将正在溶解膨胀的药片放在两层树脂玻璃板中间，使用照相机在轴方向在不同时间点对药片进行拍照，从照片中可以分辨出干药片和湿药片等部分，然后用相应的软件对照片进行分析，可以得出凝胶层的形成与变化情况。JvanderWeerd等人发展了此方法[8]，在光学图像观察的基础上使用傅立叶变换红外成像技术来进行观测。该方法所需的仪器易得，结果精度较高，可以进行实时观测，实验中可获得药片几何外形、凝胶层厚度、扩散前缘等多项信息。

M.EFENTAKIS等使用图像分析的方法对亲水性壳聚糖乳酸片的膨胀情况进行了观察[9]，发现药片在水中膨胀程度大于其在盐酸溶液中的膨胀程度，在药片中混入聚氧乙烯醚后膨胀程度大于混入乙基纤维素的药片，在聚糖乳酸/聚氧乙烯醚混合药片中凝胶层厚度增加，且维持时间可达到8个小时，这为该混合辅料在缓释控释系统中的提供了良好的应用前景。

MARILENA V.等使用莱卡（Leica）Q500IW图像系统对羟丙甲纤维素片的膨胀情况进行观察[10]，他们发现药片主要在轴方向膨胀，且内含药物的溶解性能会显著影响药片的膨胀、边界位置、凝胶层的大小和药物释放动力学等参数，溶解性更强的药物的药片所产生的相应凝胶层尺寸更大，且药物释放的更快。

需要注意的是，药片在压片的过程中由轴向加压成型，因此药片在膨胀的过程中各方向并不均一，在没有其他因素的情况下，一般轴向膨胀程度大于幅向膨胀程度。而实验中一般选定一个方向进行观察，造成实验结果不能完整反映药片膨胀情况。另外，光学成像观察需要清晰的观察视野，这样在也限制了该技术在透明度低的溶出介质中的使用。

2.3 核磁共振成像法

Rajabi Siahboomi等于1994年最先报道了该方法的应用[11]，核磁共振检测氢原子的分布情况，可以揭示出水分子向药片内部穿透的过程，可不受干扰的实时观测凝胶的形成过程、药片膨胀与侵蚀的情况，而且能够检测到凝胶层上水份的梯度浓度。由于这些优势，该方法在观测制药辅料如羟丙基甲基纤维素（HMPC）、淀粉、黄原胶、膨润土等的膨胀特性方面得到了广泛的应用。主要原理为将药片在规定的介质、温度和转速等条件下置于静态磁场中进行核磁共振扫描，同时在静态磁场的垂直方向施加一梯度磁场，这样可以获得三维的物质信号信息。获得的信号强度与来源于水中的1H密度相关，信号T1由振动-晶格弛豫产生，信号T2由振动-振动弛豫产生。核磁共振后图像中的轮廓边界经分析可以得到药片的膨胀边缘和侵蚀边缘的位置。膨胀度（S）可由下式进行计算：

S=■ （3）

T0为干药片初始横截面积，Tt为膨胀后药片的横截面积。

Ferrero等使用PFG-NMR法观测了水杨酸钠与不同种类的纤维素制成药片后药物的扩散情况[12]，他们发现了一些有趣的实验结果：药物的扩散速度与纤维素的种类无关，而主要取决于溶解介质的粘度和聚合物矩阵中的空间位阻情况。Ursa M等[13]结合1D SPI，2D多回波核磁共振成像和T2映射等技术对黄原胶在不同pH值和不同离子强度条件下的膨胀情况进行分析，他们发现，在不同pH条件下，膨胀边缘的位置总是一样，但是侵蚀边缘的位置与pH值和离子强度有明显的相关性。

该方法缺点主要在于使用的仪器需配有高质量的磁铁，价格昂贵，因此限制了其在常规检查方面的应用。

2.4 超声波法

超声波可以用来观察物质内部具有不同声学特征的材料之间界面的状况，亲水聚合物药物在膨胀的过程中形成几层界面，处于界面两边的物质具有不同的声学特征，从而在超声波脉冲的照射下产生不同的反射，由此该方法可以用于观察药物膨胀的过程。Konard等首先报道了使用超声波法来评估药片的评估情况[14]。他们通过测量10MHz频率的超声波反射来对羟丙基甲基纤维素片膨胀中的侵蚀边缘进行观察，实验结果与传统的稱重方法获得的结果一致。主要操作方法为将药片在规定介质、温度和转速下进行膨胀，在药片上方放置超声波发生器并在规定时间释放超声波脉冲，超声波与药片接触后又会反射，反射脉冲会被相应的传感器所接受，传感器可测得脉冲发射反射的时间间隔，从而测得边界位置。

d=c■ （4）

d为样品中具备不同声学特征边界处位置和传感器之间的距离，t为脉冲从发射到反射被传感器接受的时间间隔，c为声音在相应介质中的传播速度。测得d值后进而可以计算出药片的侵蚀边缘的位置。

超声波法装置结构及操作较为简单，可以非损伤性的实时观测药物的膨胀情况，被许多科研人员用于药片膨胀测试。但该方法也有几个显著缺点，首先在实验时不能测得膨胀边缘位置，且不同类型的聚合物材质膨胀时形成的多层结构的声学特征可能完全不同，有时难以测量边界的位置，另外，聚合物浸入溶出介质中会产生小气泡，影响超声波的反射和实验结果的准确性。endprint

JARI等人使用改进的超声波窗口技术[15]，将样品放在一经过特殊几何设计的透明的亚克力材料中作为超声波窗口，改善了超声波反射定位的能力，在实验中同时测得了药片膨胀过程中膨胀边缘、侵蚀边缘等各层边缘处的位置。

3 结语

为了获得更佳的生物利用度或为了减少副作用，很多药片在制备的过程中加入亲水性聚合物以制成控释、缓释剂型。为了更好的研究药物控释、缓释的机制，除了溶出度实验外，研究者越来越关注药片在溶出的过程中膨胀和被溶出介质侵蚀的过程。目前常用的实验方法的有称重法、光学图像观察、核磁共振成像、超声波等方法。称重法是经典的实验方法，所需仪器简单，成本低，但操作繁琐，所需试样量大，且在擦拭、烘干药片的过程中可能会引入较多误差。光学图像观察、核磁共振成像和超声波法都可以实现对药片膨胀过程的实时观测，操作简化，在当前观察药片膨胀过程的实验中得到了广泛的应用，但这几种方法也有相应的缺点，如光学图像观察法得到的实验结果是药片在一个特定方向上的膨胀情况，有时候不能反映整个药片的膨胀过程，且观察时易受到浑浊溶液的干扰；超声波法不易测定膨胀边缘位置，实验过程中产生的气泡对结果有干扰，且对不同类型材料的适应能力較差；核磁共振法可以观察药片中1H密度的变化，可以较好的揭示出水分子向药片内部穿透的过程，但缺点在于仪器昂贵复杂，难以作为常规检查而使用。实验研究人员可以根据自身需要和所具备的条件来选择合适的检查方法。

参考文献：

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