趋化因子与心律失常的关系

布阿杰尔古丽·纳斯尔综述，周祁娜审校

趋化因子是一组具有特定吸引功能的细胞因子，分子量7～ 12 kDa之间。它们是大约70个氨基酸残基的小分子。趋化因子的特征在于存在四个保守的半胱氨酸残基和“垂直”受体信号转导。这些受体可促进细胞代谢、加快迁移速度及引起可逆的细胞变化，相反，“水平”的细胞因子受体通常会减慢迁移速度及引起不可逆的细胞变化，如增殖和细胞凋亡。

某些趋化因子在动脉粥样硬化或急性缺血等心血管疾病的早期阶段发挥作用[1-3]，或参与损伤反应的早晚期，并与心律失常、心力衰竭和心脏移植的慢性排斥反应密切相关[4-9]。

1 趋化因子与心律失常

1.1 单核细胞趋化蛋白1（CCL2）

CCL2受体是CC趋化因子受体（CCR）2。它是由巨噬细胞、成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞产生的，在发生心肌缺血、再灌注损伤、心肌重构、心肌纤维化、心力衰竭时通过募集单核细胞、记忆性T细胞、树突状细胞在病理生理中发挥关键作用。此外，CCL2与心律失常的发生也密切相关。

CCL2/CCR2 将骨髓成纤维母细胞募集到心脏，在血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导心肌纤维化的进展中发挥关键作用，中和CCL2抗体和CCR2缺失能阻断AngⅡ诱导的纤维化[10]。CCL2还通过增加心肌白细胞介素（IL）-6的分泌来促进心肌成纤维的积聚[11]。此外，CCL2可直接刺激巨噬细胞分泌转化生长因子（TGF）-β。TGF-β激活心脏纤维母细胞向效应心肌成纤维细胞分化，对成纤维细胞的增殖有明显的促进作用，并参与成纤维细胞的凋亡。

虽然目前对心房颤动病理机制认识尚不全面，但足够的数据已证实心房重构、炎症参与心房颤动的触发和维持。Alegret等[12]研究发现心房颤动组血浆C-反应蛋白（CRP）、CCL2浓度明显高于对照组,相反，血浆 CCL2浓度在阵发性和持续性心房颤动中无统计学差异,提示CCL2与心房颤动有关。值得注意的是，高水平的CXCL8只存在于持续性心房颤动患者中，提示CXC趋化因子8（CXCL8）可能是低度炎症和心房颤动间的连接[12,13]。

CCL2还具有介导心肌和血管周围细胞渗透的作用，是间质纤维化过程中的主要始动因素[14]。Kume等[15]研究观察到巨噬细胞浸润到心内膜，CCL2、选择素-E、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1和CD68单克隆抗体（ED1）在左心房组织中的表达增强。扫描电镜观察到心房内皮细胞呈不规则排列，随着异质间质性纤维化的发展，大鼠房间传导时间延长，诱导的心房颤动也增加，表明心房内皮细胞通过表达黏附分子和CCL2来应答压力超负荷，导致巨噬细胞进入心房组织。近期研究显示房室结中有丰富的巨噬细胞，巨噬细胞通过缝隙连接与心肌相连，完全耗尽巨噬细胞会导致房室阻滞，提示心脏巨噬细胞是心脏传导系统中的重要参与者，其数量或属性的变化可能导致心律失常[16]，心房颤动促进巨噬细胞浸润，而巨噬细胞浸润又加重心房电重构，二者相互作用，形成恶性循环。

上述研究提示CCL2主要通过直接促进细胞外基质分泌、成纤维细胞增殖、招募，或间接刺激AngⅡ、TGF-β、IL-6等细胞因子分泌的作用，促进心肌纤维化形成，为心律失常的发生提供重要的基质；CCL2还通过介导巨噬细胞浸润,影响心脏电稳定性，导致心律失常发生。故 CCL2可能是一个有效的心房颤动基质治疗的重要靶点。

1.2 巨噬细胞炎性蛋白1β（CCL4）

CCL4受体为CCR1、CCR5。CCL4可活化中性粒细胞，诱导细胞因子合成。研究发现致心律失常性右心室心肌病（ARVC）的高度致心律失常状态与桥粒蛋白编码基因突变有关。Asimaki等[17]探讨肉芽肿性心肌炎与ARVC之间的联系，发现在ARVC患者循环中促炎和抗炎因子的平衡发生改变。与对照组相比，ARVC患者心肌中IL-17、肿瘤坏死因子（TNF）-α及血清炎症介质如CCL4、CXCL8、IL-6R、CCL2表达增强。也许来自循环或心肌的一些炎症分子，可能通过桥粒胞内盘状球蛋白错位而导致桥粒结构破坏，引起心肌损伤和心律失常。

因此，CCL4参与与炎症、心肌结构重构有关，在心律失常的发生中起重要作用；其确切机制有待进一步研究证实。

1.3 CXCL8

CXCL8是一种炎性趋化因子，其受体为CXC趋化因子受体2（CXCR2），主要生物学活性是吸引和激活中性粒细胞，在再灌注损伤以及心力衰竭早期、心律失常中起关键作用。如前所述，心房颤动患者中CRP和CXCL8、CCL2水平较高[12,13]。Elmas等[18]在心肌梗死合并或不合并心室颤动的患者中研究基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂（TIMP）水平，以及CXCL8的改变。发现心肌梗死合并心室颤动患者的TIMP和CXCL8显著高于心梗不合并心室颤动患者。因为高水平TIMP与组织纤维化程度有关，循环中的此炎症介质可能导致心室颤动的发生。此外，CXCL8是招募中性粒细胞的主要趋化因子；探讨AngⅡ对单核细胞粘附的影响及机制研究提示AngⅡ通过上调CXCR2表达，增加单核细胞粘附[19]。在炎性心肌组织中，中性粒细胞粘附于缺血心肌细胞导致兴奋收缩障碍和心律失常的发生发展。除此之外，吴伟等[20]研究缺血预处理对心肌的保护作用，研究发现缺血预处理组心肌梗死范围及室性心动过速/心室颤动发生率明显低于缺血非再灌注组，前者心肌肌酸激酶同功酶（CK-MB）、IL-8和TNF-α及心肌组织丙二醛（MDA）显著低于后者（P均＜0.05）。

还有研究证实CXCL8与MMP、TIMP、凝血系统相关[21]。冠状动脉内血栓形成导致心肌梗死，继发心室颤动并导致心脏性猝死[22]。凝血酶不仅为凝血过程所必须，还通过蛋白激酶受体增加心肌细胞间交互作用，从而导致心律失常[23]。已证实，心肌梗死伴心室颤动存活的患者中凝血酶指标增加[24]。趋化因子CXCL8可增强MMP的分泌[25]。MMP和TIMP不仅与血管重构、胶原降解、斑块破裂、动脉粥样硬化细胞外基质弹性蛋白有关，还促进心肌基质胶原降解，与心室结构重构有关，从而导致心力衰竭、心律失常[26]。

急性心肌梗死时血清IL-8表达显著增高，其表达水平与室性心律失常发生率呈正相关。王燕青[27]研究抗心律失常药物治疗与CRP、IL-8关系，发现治疗后对照组的CRP和IL-8 水平均高于实验组，提示抗心律失常药物通过影响CRP、IL-8来发挥作用。

胡佳等[28]通过大鼠急性心肌缺血再灌注（I/R）组大鼠模型观察到I/R组大鼠各类室性心律失常的频次明显增加,其心律失常严重程度评分（P＜0.01）、IL-6和IL-8的表达水平均高于假手术组（P＜0.05）。提示了IL-8与心律失常的发生相关，还可能与心律失常的严重程度有关。

上述研究提示CXCL8可能通过促进炎症反应、增强MMP和TIMP-1分泌导致心肌纤维化、促进凝血系统激活等机制，介导心律失常的发生，还可能与心律失常的严重程度有关。

1.4 趋化因子（C-X-C基序）配体9（CXCL9）

CXCL9其受体为CXCR3,在扩张型心肌病、心律失常中起重要作用。在小鼠分离的左心室心肌细胞中发现，CXCL9通过G蛋白偶联受体CXCR3降低细胞膜L-型Ca2+电流，导致心脏动作电位时程缩短[29]，提示趋化因子可以直接影响电稳定性、调节动作电位（AP），可能通过易化折返形成，诱发心律失常。

慢性恰加斯心肌病（CCC）心肌病组织学特征为弥漫性心肌炎；单核细胞浸润、心肌细胞肥大和间质纤维化。研究证实，CXCR3与结构重构（心肌纤维化、扩张型心肌病）有关，而扩张型心肌病更趋于发生各种心律失常，因此间接说明了CXCL9与心律失常有关。

虽然尚无直接的证据证实CXCL9与心律失常相关，但CXCL9已证实为与结构重构，炎症等相关，这些因素可以促进心律失常的发生。

1.5 趋化因子C-X3-C-基元配体1（CX3CL1）

CX3CL1是新近发现的一种趋化因子超家族。研究发现在慢性心力衰竭患者外周循环CX3CL1水平及单个核细胞CX3CR1表达明显增高，说明慢性心力衰竭患者外周血CX3CL1及其受体CX3CR1参与了慢性心力衰竭的发生、发展[30]。CX3CL的刺激能够增强血小板粘附到胶原蛋白、纤维蛋白，增强白细胞增殖、迁移、活化、平滑肌细胞增殖、血小板活化。

西伯明翰心房颤动项目[31]研究对441例心房颤动患者随访2.1年，并检测CX3CL1，追踪心血管、脑血管死亡率，提示心房颤动患者中低水平血浆CX3CL1与低心血管事件风险的具有独立相关性。CX3CL1低水平者较少脑血管事件。CX3CL1水平直接增加CHADS2评分值，CX3CL1与CHADS2间存在相关性。因此，CX3CL1在心房颤动中危险分层中的影响值得重视。可见，CX3CL1一定程度上有助于预测心房颤动脑卒中的风险。

2 趋化因子通过调控自主神经诱发心律失常

心脏是一个高度神经支配器官，大量研究证实自主神经系统与心房颤动的触发和维持密切相关，此外急性心肌梗死、心力衰竭等交感神经活性增强的疾病增加了室性心律失常的发生率。

最新研究发现，CXCL2、CCL3、CCL2、CXCL12似乎涉及到自主神经系统和内脏器官间的相互联系。神经肽P物质（SP）是属于速激肽家族的一种神经肽，广泛分布于神经系统，包括星状神经节。此外，SP似乎是心脏成纤维细胞“引物”，瞬时上调相关基因和蛋白,而不是直接将成纤维细胞转向肌成纤维细胞或增加胶原蛋白的合成[32]。在原代小鼠分离的中性粒细胞中发现，SP使趋化因子CXCL2和CCL3发生趋化反应性表达，在中性粒细胞中诱导CCL3和CXCL2的mRNA表达，上调CCR1和CXCR2。心脏冠状动脉左前降支闭塞时心肌缺血激活传入神经激活，使胸髓（T4）释放SP物质，Hua等[33]研究发现左胸迷走神经纤维的刺激降低心肌缺血敏感传入神经元激活的同一背角部位的许多细胞的活性，即抑制SP物质释放。既往已有研究证实急性心肌梗死犬中，刺激迷走神经可有效防止心室颤动的发生，其中最关键的是拮抗交感神经活性的作用。此外研究证实，刺激迷走神经减少心梗面积、炎症标志物、改善心功能分级、抑制左心室重构及心力衰竭的进展，提高生存率，改善生活质量。在几种心脏疾病中发现，CXCL12似乎参与到星状神经节神经元的重塑。Rogers 等[34]发现CXCL12 可增强胃迷走神经内脏感觉纤维的输出对孤束核活性的影响，相反，抑制迷走神经背侧运动核的活性。已知孤束核是心血管自主神经传入信号的主要接受区域，刺激外周迷走神经直接激活投射到孤束核的一般内脏感觉传入纤维，通过与内脏运动核迷走神经背核联系，激活迷走神经传出神经纤维，对心、肺、胃肠、肝等内脏器官进行调节。因此可推测CXCL12通过对中枢迷走神经核团的影响，调节心脏自主神经活性，进而影响心律失常的发生。此外Olivier等[35]研究发现只有对近端结肠进行去除外源性迷走神经支配，才能抑制CXCL13和CCL20的上调，说明了CXCL13和CCL20与外周迷走神经支配相关。

除上述研究外，也有文献报道趋化因子作为中枢神经递质的调节作用。趋化因子CCL2和CXCL12，控制突出前后的化学信号传递。在突触间隙一旦释放，CCL5调节神经胶质细胞的功能，通过旁分泌机制，介导神经元信息表达。神经胶质细胞产生的内源性促炎症因子，在中枢神经的生理病理状态中发挥作用[36]。

3 结论

综上所述，趋化因子的作用机制主要通过参与炎症反应过程、心律失常的触发和基质形成，促进心肌纤维化以及凝血系统激活。此外，趋化因子还通过免疫-神经-心脏轴调节中枢迷走神经核团神经元的活性，影响外周迷走神经和交感神经神经活性，或通过调节神经递质的分泌和信号传递，来调节心脏自主神经活性，介导心律失常的发生。但其机制尚不十分明确，需行进一步研究。