临床研究实施阶段终点事件的管理

刘佳敏

一项好的临床研究应该满足两大条件：（1）提出一项重要问题；（2）给出一个可靠答案。那么，如何才能给出可靠的答案？这涉及到临床研究管理的方方面面，包括研究设计，以及研究运行阶段入选患者的合格性及进度、随访（面访）率、终点事件收集与审定、生物样本采集与分析、安全性与治疗依从性和文件管理等，其中终点事件管理是最重要的因素之一。临床研究可分为临床结局研究和替代终点研究，两者在研究目的、样本量、随访时间、观察指标等均有所不同。替代终点研究的观察指标通常是指实验室测量指标、临床症状或体征等替代指标，运行时间较短、难度较小、成本较小。临床结局终点研究的观察指标是指死亡、主要临床事件等硬终点，运行时间较长、难度较大、成本高，研究结果将支持指南制定，指导临床实践。在此，将我们团队十余年来参与十余项大规模多中心临床结局研究中终点事件的运行管理经验分享给大家，希望能为临床研究人员提供帮助。

临床研究终点事件的管理贯穿于整个研究始终，从研究设计（如研究终点选择）到研究的运行,以及研究实施结束后对数据的分析，都需要对终点事件进行管理。本文主要阐述研究运行阶段终点事件的管理。管理总原则是首先要保证终点事件收集的完整性，其次是终点事件核正过程的可溯源性。管理模式包括：（1）建立终点事件管理标准操作规程，严格按照操作规程管理工作环节；（2）尽量采用电子化的管理模式，建立电子化终点事件数据采集系统，以及基于数据采集系统的电子化管理系统，以便对终点事件管理的进度和质量进行实时监管，提高管理效率和质量。管理主要环节包括：事件采集、事件初审、支持性文件收集和事件审定。

1 事件采集

采集要点：报告时间及时准确，填报内容清晰、准确完整，尽量采用电子填报方式，每一事件设置唯一编码，并避免漏报、错报事件。（1）及时准确报告：按照研究预先设定要求及时报告，若终点事件符合严重不良事件（serious adverse event，SAE）定义，依照我国法规要求，所有SAE需在获知后24小时内报告。（2）填报内容清晰、准确完整：填报内容通常包括受试者基本信息、事件开始日期、事件结束日期、事件描述、事件严重程度、检查及治疗、事件转归与研究药物/器械的相关性以及报告推荐人姓名及日期。（3）填报方式：纸质或电子事件报告表均可以，尽可能采用电子报告表，因为电子报告表可以设定逻辑自检或自动提醒功能，减少填报错误。（4）每一事件设置唯一编码：事件编码设置通常采用如下规则：研究中心编码+流水号，受试者编码+流水号，流水号预留位数需根据研究预先估算的事件例数设置。设置事件唯一编码的目的是与受试者编码等关联，便于管理和数据分析。（5）避免漏报、错报事件：具体措施如下：①宽泛报告所有可能潜在终点：例如HPS3/TIMI55：REVEAL研究的一级终点定义为首次发生的主要冠状动脉事件，包括心肌梗死、冠状动脉血管重建和冠状动脉性死亡的复合终点[1]，但研究要求报告心绞痛，并对所有报告的心绞痛进行事件审定，以避免漏报心肌梗死和冠状动脉血管重建。②培训：良好的培训是避免漏报事件的基础，包括研究启动培训、研究运行过程中实时培训、现场考核培训等。③中心性数据监测：搭建中心性数据监测平台，监测事件报告数量及种类，及时发现异常情况，并采取处理措施，是发现是否漏报事件最可靠的方法。④补报漏报、纠正错报事件。

2 事件初审

事件初审目的是确认潜在终点事件，并确保每一事件对应唯一事件编码。初审内容包括：（1）查找重复事件；（2）补报漏报事件；（3）纠正错报事件；（4）重新编码：对于自由录入事件描述的事件（即未从研究设置的结构化事件库中选择事件描述），需与研究人员了解详细情况，确认事件描述，并从结构化事件库中选择相应的事件描述，对此事件进行重新编码。

3 支持性文件的收集

支持性文件的收集，为终点事件审定提供源文件，使终点事件的核正过程可溯源。收集原则：根据研究方案要求确认需要收集支持性文件的事件种类，根据相关指南确定每种事件需收集支持性文件的种类。

收集主要环节包括制定收集流程、收集要求、收集内容，以及支持性文件整理和存储要求。（1）收集流程：明确的收集流程可提高收集的效率和质量。以HPS3/TIMI55：REVEAL为例：①研究协调中心人员定期（根据研究要求设定具体时间，通常为每个月的月初）从项目管理平台下载终点事件列表，并发给协作单位研究者；②研究者接到列表，收集/整理支持性文件，于每个月的月底交给研究协调中心；③研究协调中心初审支持性文件，对于不合格文件则反馈给协作单位继续补充和收集；④研究协调中心存储和上传初审合格文件；⑤事件审定员审核初审支持性文件，文件合格则关闭该事件；若需补充收集文件，则反馈给协作单位继续收集。（2）收集要求：总体要求是收集文件足以支持事件审定员对事件做出满意裁定，具体要求如下：①文件种类齐全、信息完整，足以支持对事件发生时间、事件诊断、事件诊疗措施以及事件结局的判定；②文件清晰可读。（3）文件整理：整理的目的是确保支持性文件可审定。具体内容如下：①初审：确保文件种类齐全、信息完整且清晰可读；②标识受试者编码和事件编码：在每页支持性文件的右上角或其他空白处标识，勿遮盖关键信息；③遮盖识别信息：包括受试者身份及研究治疗信息，如身份信息包括受试者姓名、身份证号、住院号等；研究治疗信息，如血脂相关研究，需要遮盖所有血脂检查结果，确保事件审定员在研究治疗保持盲性状态下审定终点事件，提高研究数据准确性、减少偏倚。④文件扫描：所有文件扫描成统一格式的电子版文件，便于存储、查找和事件审定。⑤文件存储：要求纸质和电子版本双存储，设置访问权限，存储方式便于查找，例如纸质存储，首先按协作医院编码排序，其次按事件编码排序；电子存储则按照事件编码排序。

确保支持性文件收集完整主要措施：（1）建立与受试者及家属的良好关系：受试者与家属配合是文件收集完整的关键要素；（2）一旦获知，尽早报告，尽早收集：拖延时间越长，难度越大；（3）定期检视收集进度及质量；（4）难以收集文件：在获知事件的2周内填写事件说明，包括事件发生时间、事件描述和事件结局等信息。

4 事件审定

终点事件的审定目的是提高研究数据准确性、减少偏倚。具体包括：（1）确认已报事件的有效性：确认是否为错报事件和重复事件；（2）确认已报事件的准确性：根据研究要求确定需要确认的信息，通常至少包括事件发生时间、事件描述和事件转归；（3）补报漏报事件。

目前终点事件审定在临床试验中的应用日趋普遍，是不是所有临床试验均需要事件审定？美国食品药品管理局和欧洲医药局指南推荐临床试验采用事件审定，尤其是对于试验终点是主观的，和（或）试验终点定义较复杂，以及试验干预方法为非盲性的临床试验[2，3]。

审定原则是根据源文件，在研究治疗保持盲性状态下，按照研究预先指定的统一的评审标准进行审定[2，3]。就审定方法而言，目前缺乏标准的，统一的事件审定方法[4-6]。我们采用的方法是：（1）两个审定员独立同时完成同一事件审核，第三个资深审定员处理分歧意见；（2）单个审定员独立完成审核。若条件允许，建议采用第一种审定方法。审定信息记录方式纸质、电子均可以，推荐应用电子记录方式。电子记录在逻辑自检错误、查看既往审核记录、查看与评审决定相关的其他信息等均有优势，便于评审员进行评审相关的决定，提高审核质量。记录内容要根据研究要求确定需要记录信息，通常至少包括：事件发生时间、事件描述和事件转归。此外，还可记录评审相关的其他信息，如评审决定的依据等。

此外，需要建立终点事件管理的进度和质量监控体系，推荐建立电子化质量管理体系，实时对进度和质量进行监督，及时发现问题，并采取相应措施及时解决问题，确保终点事件管理的进度和质量符合研究要求。

总之，十年来从事终点事件管理的心得体会是：患者支持理解是基础；清晰工作流程、及时掌握进度并做好质量监管是手段；严谨科研态度、团队协作、勇于担当是核心。只有这样才能真正做到研以致用、研为改善。