生物可降解支架在冠心病治疗中的应用进展

关 林 王晔玲

(吉林省人民医院，吉林 长春 130021)

冠心病主要由于冠状动脉发生粥样硬化，阻塞冠状动脉血管，引发心肌缺血、缺氧及心肌细胞坏死。介入治疗因安全、有效、及时的特点成为冠心病治疗的主要方式。在介入治疗中介入器械的选择尤为重要，经历单纯球囊扩张、金属裸支架和药物洗脱支架(DES)，现逐步过渡到生物可降解支架。与非降解支架相比，生物可降解支架在机体内存在时间短，避免炎症反应；伸缩性好，有助于血管的扩张和重塑；支架最终被吸收，不会诱发血栓。本研究对生物可降解支架的研究进展及在冠心病临床治疗中的应用进行综述。

1 生物可降解支架的分类及特点

生物可降解支架根据材料不同可分为可降解聚合物支架和可降解合金支架两类。已有多种生物可降解支架处在研发阶段。现今已获得获欧盟认证(CE)，可用于冠心病介入治疗的只有Abbott公司的生物可降解血管支架系统(BVS)和Elixir公司的DESolve。

1.1生物可降解聚合物支架 生物可降解聚合物支架以大分子聚合物为基本组成材料，根据降解性、生物相容性和机械性能，可作为生物可降解聚合物骨架的材料主要有：聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚羟基烷酸酯(PHA)、PLA-PGA(PLGA)共聚物、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)等，其中PLA仅左旋体能被机体代谢，可作为生物可降解聚合物骨架材料。

1.1.1Igaki-Tamai支架 Igaki-Tamai支架最早是由日本Igaki Medical Planning公司研发的，是以生物医学常用的材料PLA为基本骨架研制的。其刚植入血管时，径向强度为1 200 mmHg，植入1年后，其径向强度为800 mmHg，充分提供了对血管的支持作用。PLA的降解原理为，经人体巨核细胞吞噬成可溶单体分子，进入三羧酸循环，降解成水和二氧化碳排出体外，这个过程一般为2～3年。临床研究证实，其在人体内的降解时间为3年〔1〕。在安全性上，对50例患者随访调查，心源性死亡1例，非心源性死亡6例，心肌梗死4例，1、5、10年靶病变再次血运重建(TLR)分别为16.0%、18.0%、28.0%，支架内血栓形成2例〔2〕，证实Igaki-Tamai支架是安全的。

1.1.2BVS支架 BVS支架是由美国Abbott公司研发的，也是目前应用较为广泛的支架。它以左旋PLA为基础材料、药物缓释涂层为右旋PLA、抗增殖药物为依维莫司，支柱的厚度为150 μm，支架两端各有1个金属标记以便X线识别，在体内完全降解时间约为3年。第一代BVS支架需储藏在-20℃条件下防止老化，BVS支架有较多的临床数据，在评估第一代BVS支架的研究中，BVS支架植入成功率为94.0%，术后6个月复查，支架内面积平均减少11.8%，血管内膜的新生面积为(0.30±0.44)mm2，植入5年主要不良心血管事件(MACE)发生率为3.4%，无远期血栓形成〔3〕。随着技术的改进，第二代BVS支架对支架臂进行调整，增加了径向强度，改进了涂层药物，可保存在室温下。经临床评估，术后6个月管腔丢失面积(LL)为0.19 mm2，12个月LL为0.27 mm2，植入2年MACE发生率为6.8%〔3〕。另一项关于BVS支架的国际性研究，选择范围涵盖了亚洲、欧洲、拉美等多个国家的患者，从现有资料来看，植入1年，MACE和TLR发生率分别为4.3%和4.9%，支架内血栓形成率仅为0.8%〔4〕。证实了BVS支架在冠心病介入治疗上是安全性可靠的。

1.1.3DESolve支架 DESolve支架是由Elixir公司研发的，支架材料为PLA，药物缓释涂层为诺维莫司，1年后生物降解率为95%，支柱厚度150 μm，具有很好的扩张性，其直径3.0 mm的支架可扩张至4.5 mm。对微小的贴壁不良还具有自行矫正功能。与其他可降解支架相比，扩张性更好，断裂风险率低。在一项前瞻性的DESloveNx研究中，植入DESolve支架6个月后，MACE发生率为3.3%，无支架内血栓发生，管腔面积基本没有改变〔5〕，其新一代DESolve支架正在临床试验阶段。

1.1.4REVA支架 REVA支架是由美国Reva Medical公司研发的，组成材料为酪氨酸聚合物，基础组成分子为碘化对羟基苯丙酸环，降解产物为二氧化碳、水、碘化酪氨酸烷基。完全降解时间为2～3年，因其取代基有碘分子，故可在X线下显示。第一代REVA构型为“滑动和锁定”，支架柱间无绞合点，有效减少了材料的用量，缩短了降解时间，并改变了因绞合点降解而引发支架变形的弊病，进而降低了MACE的发生率〔6〕。由于第一代REVA支架具有较高的TLR，继而又推出了第二代REVA支架，将支架构型改进为“螺旋滑锁”，支架表面以西罗莫司为药物缓释图层，药物洗脱时间为30 d，完全降解时间为1年。

1.1.5XINSORB支架 XINSORB支架是首个拥有我国自主知识产权的生物可降解聚合物支架，组成材料为聚天冬氨酸-共-丙交酯、聚ε-己内酯和聚乙交酯，降解方式为球囊扩张，两端各有1个金属标记供X线识别。初步临床研究显示，XINSORB支架具有很好的支撑效果和安全性〔7〕，需要进一步扩大临床试验范围，获得更多的数据支持。

1.2生物可降解合金支架 由于金属具有一定的硬度，金属支架与聚合物支架相比，支撑力更强，体内可视性好。目前临床研究的用于介入治疗的金属支架主要有两类：铁合金和镁合金。降解后释放形式为Fe2+和Mg2+，均为人体必需微量元素，对人体没有毒性。可降解铁合金支架特点在于，释放速率平均；具有很好的力学性能；良好的核磁共振兼容性；相对于其他金属，密度高，有利于X线检查。但研究发现铁在生物体内降解速率较慢〔8～11〕，带来生物不相容的问题，故仍需要进一步改进。目前正在研制的镁合金可降解支架为德国Biotronik的AMS系列支架，但由于镁化学性质活泼，AMS-1支架降解速率过快，不能维持足够的支撑时间，AMS-2对材料成分进行调整，以提高抗裂性能，延缓降解速率，AMS-3在此基础上表面覆盖了抗增殖药物雷帕霉素，以在支撑的过程中同时进行治疗。经过不断的改进，生物可降解镁合金支架将是一项应用前景广泛的介入治疗器械。

2 生物可降解支架在冠心病中的临床应用

2.1生物可降解支架在简单病变中的应用 目前临床数据最多的生物可降解支架是Abbott公司的BVS支架，在一项临床研究中〔12～17〕，分别在术后6个月、1年、2年、3年，进行血管影像学检查，包括造影、血管内超声(IVUS)，光学相干成像(OCT)。所有病例均无支架弹性回缩发生。在6个月时，支架节段内晚期LL为(0.19±0.18)mm，IVUS检查支架面积缩小了2%，OCT显示内膜覆盖率为96.8%。1年后，LL为(0.27±0.32)mm，IVUS和OCT显示支架面积无显著减少，MACE发生率为7.1%。2年后，LL为(0.27±0.20)mm，支架梁达已被内膜覆盖99%，MACE发生率为6.8%，无支架内血栓形成。3年后，LL为(0.29±0.43)mm，支架面积无明显改变，而斑块面积明显缩小。3年内MACE发生率为10.0%，无支架内血栓形成。另一项涵盖多个国家地区的3 389例患者的调查〔18～21〕，比较BVS支架与XIENCE支架，在TLR、支架血栓形成、心肌梗死、死亡率上差异无统计学意义，也证明了生物可降解支架具有很好的安全性和临床疗效。

2.2生物可降解支架在急性病变中的应用 在一项考察急性冠状动脉综合征中BVS支架应用效果的临床研究中〔22～24〕，比较BVS支架和DES治疗ST段抬高型心肌梗死的临床疗效，跟踪随访220 d，BVS和DES在死亡率(0.8% vs 2.0%，P>0.05)、TLR(4.1% vs 4.5%，P>0.05)、支架内血栓形成率(2.5% vs 1.4%，P>0.05)差异均无统计学意义。在合并糖尿病的患者临床疗效上〔25～27〕，糖尿病和非糖尿病患者在全因死亡、心源性死亡、TLR的复合终点上，差异无统计学意义(P>0.05)。应用生物可降解支架和DES支架的糖尿病患者相比，在复合终点差异无统计学意义(P>0.05)，支架内血栓形成率亦无差别。

3 生物可降解支架的前景及未来展望

生物可降解支架的研制是冠心病介入治疗领域的一个里程碑，它的优势在于：可防止血管的弹性回缩，支撑强度好，且完全降解后，对血管弹性的束缚即消失，有利于内皮功能的恢复；支架再狭窄的风险率降低，支架逐步消失，不会影响管腔面积，消除了晚期支架内血栓的弊病；相对于不可降解支架，可降解支架诱发小侧支血管永久性闭塞的概率低；在影像学检查时不产生伪影，有利于冠状动脉血管影像学检查；手术创面小，降低了患者心理负担。由于生物可降解支架研发历史较短，还有一些需要改进的地方：临床研究有限，缺乏在冠状动脉多支病变及复杂病变上的临床数据支持，相对于DES，生物可降解支架的厚度有待改进，当前的生物可降解支架厚度在120～150 μm，而DES的厚度仅为60～90 μm，支架过厚，会影响冠状动脉血流动力学，并减少管腔有效面积；由于材料因素，与DES相比，生物可降解支架的断裂风险更高。生物可降解支架今后的研究方向致力于以下几个方面：支架要具有更多的生物学特性，如抑制内膜增生、抗菌、抗平滑肌增生等，这就需要支架能携带药物及高活性的分子；目前的药物涂层仍需改进，要设计释放时间更长，释放速度均匀的释放体系，并能携带更多的药物；目前材料的成型方式为借助高温塑型或用到有机溶液，明显不利于保持药物活性；生物可降解支架的力学性能没有DES好，需要改进材料的组成和配比；此外，生物可降解支架为靶向治疗提供了输送方式，为局部药物输送和局部放射治疗提供了可能，这为其他疾病，如在癌症的给药途径上，提供了新的治疗设想，从而将生物可降解支架临床应用范围延伸和扩大。

相信在不久的将来，伴随各个领域的不懈努力和前期临床试验的开展扩大，及科学技术的进步，生物可降解支架将日渐成熟稳定，将成为冠心病介入治疗的主流，未来必将最拥有更广阔的临床应用前景。

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