脑源性神经营养因子与抑郁症

关 书，熊 伟，高 云

(1.南昌大学基础医学院生理学教研室，江西 南昌 330006；2. 南昌大学附属口腔医院预防科，江西 南昌 330019)

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是在1982年由德国神经生物学家Barde等[1]首次从猪脑中分离出的一种碱性蛋白,可增加鸡胚感觉神经元体外存活率。BDNF于1989 年被克隆，自此以来BDNF的研究受到国内外的广泛关注。BDNF是神经营养因子家族中的重要成员，是人体内含量最多的神经营养因子。BDNF在神经元的维持和存活，保持突触完整性和突触可塑性中起重要作用。

1 BDNF的受体和信号转导通路

神经生长因子家族包括以下4种：神经生长因子(nerve growth factor, NGF)、BDNF、神经营养蛋白3(neurotrophin-3,NT-3)和神经营养蛋白4/5(neurotrophin-4/5,NT-4/5)。每种神经生长因子根据亲和力的不同，可与两种受体相互作用，通过激活细胞内的信号传导通路，调节神经元细胞的存活、生长和凋亡。这两种受体分别是p75NTR受体和Trk家族受体,其中Trk家族受体包括TrkA、TrkB、TrkC 3种受体。p75NTR受体与NGF、BDNF、NT-3、NT-4/5 4种因子均可结合。神经营养因子是由32 ku前体蛋白合成的，称为前体神经营养因子，再经过细胞内外的裂解，形成成熟的神经营养因子，每个成熟的神经营养因子都有一个特异的Trk受体。TrkA主要结合NGF；TrkB特异性结合BDNF,也可结合NT-4/5；TrkC相对特异性地结合NT-3[2]。而前体神经营养因子优先与p75NTR受体结合。其中，p75NTR受体是BDNF的低亲和力受体，p75NTR与4种神经生长因子均可结合，产生“正性”与“负性”两种效应，当p75NTR受体与前体神经营养因子pro-NGF或pro-BDNF结合时，产生“负性”效应，诱导神经元凋亡；当p75NTR受体与NGF结合时，产生“正性”效应，促进神经元细胞的存活和生长。TrkB是BDNF的特异性高亲和力受体，两者结合形成的BDNF-TrkB信号转导通路,与神经元存活、轴突生长、细胞迁徙、调节神经兴奋性与抑制性的平衡有关[3]，具有神经保护以及抗缺氧作用。BDNF与TrkB受体结合后，使TrkB受体分子受体二聚体化，激活TrkB受体酪氨酸激酶活性，从而激活磷脂酶C-γ(phospholipase C-gamma, PLC-γ)、丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和磷酸激酶3(phosphatidylinositol-3 kinase, PI3K)，并通过这3条通路发挥作用[4]。其中，MAPK通路是最重要的信号转导通路。在哺乳动物中，MAPK可以被细胞外信号或刺激激活，如物理应激、细胞因子和细菌复合物等，这些刺激信号通过三级激酶级联反应的方式传递到细胞核中，进而调节细胞增殖、分化、转化、侵袭、凋亡等生物学效应,并对神经损伤发挥重要作用。MAPK通路包括细胞外信号调节激酶(ERK)通路、c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)通路。

2 BDNF与抑郁症

抑郁症是以缺乏快感、丧失兴趣、精神低落和无价值感以及躯体症状为主要特征的一类心理疾病，是常见的精神障碍之一。随着现代生活工作的节奏逐渐加快，人们所面临的压力也越来越大，抑郁症的发病率也越来越高，WHO最新统计，全球抑郁症和恶劣心境者患病率达12.8%，抑郁症影响到全球约20%的人群，预计到2020年，抑郁症将在医疗疾患排名中居第2位[5]。

有研究表明[6]，复发性重度抑郁症患者血清BDNF水平明显低于正常对照组。BDNF启动子甲基化水平增高可能与患者皮质厚度减少密切相关，此外，BDNF甲基化的增加可降低血清BDNF的生物利用度，BDNF甲基化和血清BDNF水平呈负相关。

有研究表明[7]，抑郁样鼠内侧前额皮层和海马的BDNF降低，而杏仁基底外侧核和伏核区BDNF增高，经抗抑郁药物治疗后，作用效果相反。根据“神经营养学理论”，脑内以BDNF为代表的神经营养因子的减少和相关神经可塑性的减弱可能与抑郁症的发生发展存在密切关系。

BDNF基因的Val66Met多态性与抑郁症之间存在相互作用。有研究表明[8]，BDNF Val66Met 导致BDNF分泌减少以及人类学习障碍，有消除抗抑郁药的治疗效果的作用。研究表明[9]，通过对抑郁症患者的BDNF和5-羟色胺转运蛋白基因多态性进行基因分型、等位基因分析、基因型关联分析以及抑郁症的发病年龄分析，发现在抑郁症患者的总体样本中和其中的女性患者中，5-羟色胺转运体基因和BDNF Val66Met单独与抑郁症的发病年龄无关，但是5-羟色胺转运体基因和BDNF Val66Met共同相互作用与抑郁症患者的发病年龄之间存在明显相关性。表明5-羟色胺转运体基因和BDNF Val66Met可能以某种复杂的机制相互影响、共同作用，促成抑郁症的发病。BDNF基因的Val66Met多态性与抑郁症之间存在的这种相互作用，可能是通过BDNF基因的Val66Met多态性和其他物质共同作用实现的，目前具体的作用规律以及作用机制仍有待进一步的研究。

研究表明[10]，选取BDNF rs6265为结合位点，BNDF基因多态性在陕西汉族抑郁症患者中的分布无差异。但是，与携带Val/Val和Val/Met的抑郁症患者相比，携带66Met纯合子Met/ Met的抑郁症患者的认知功能评定更差。

在体外培养的海马细胞中，Met转染的细胞内BDNF的前体蛋白集中在核周，而Val转染的细胞内，前体蛋白集中在神经突触周围。Met的这种作用导致BDNF对长时程增强效应(long-term potentiation，LTP)的影响，从而影响细胞间的交流，进一步影响认知功能[11]。

3 BDNF与糖尿病抑郁症

糖尿病和抑郁症都是临床常见的慢性疾病，抑郁症常伴随糖尿病出现，抑郁症是糖尿病发展的危险因素。大量的糖尿病患者患有严重抑郁症，并且具有较高的死亡风险，在临床治疗中极富挑战性。有大量证据表明，抑郁症和2型糖尿病之间存在流行病学联系，糖尿病和抑郁症存在双向关联，这种联系可由环境因素和遗传因素介导，两者之间可能存在共有的潜在生物学机制。而且，2型糖尿病患者的抑郁症患病率(4%)高于普通人群的抑郁症患病率(2.27%)[12]，BDNF在抑郁症和2型糖尿病的发病机制以及两者的联系中发挥重要作用。

有研究表明[13]，通过葛根和山楂果实组合(CRPHF)喂食治疗后，2型糖尿病抑郁症模型大鼠的前额叶皮层中的p-ERK和BDNF水平增加，CRPHF治疗可通过p-ERK-BDNF途径起作用，达到抗抑郁的作用。

在Zhou等[14]的研究中，对糖尿病抑郁症组、糖尿病无抑郁症组和健康组的BDNF Val66Met基因型分布进行比较，发现差异有统计学意义，糖尿病抑郁症组患者携带Met等位基因的频率为53.9%，糖尿病无抑郁症组患者为38.8%，健康组为39.3%。受试者中，携带66Met纯合子Met/Met的血清BDNF水平最低，BDNF Val66Met多态性可能通过影响血清BDNF水平来影响糖尿病抑郁症共病的发病机制。与携带66Val纯合子的糖尿病患者相比，携带66Met纯合子或66Val/Met杂合子的糖尿病患者的血清BDNF水平明显降低，66Met等位基因的纯合性可以通过减少BDNF的产生和分泌，增加糖尿病抑郁症的风险。BDNF水平受到用药治疗以及Val66Met基因型的影响，较高的BDNF水平有利于糖尿病抑郁症的治疗。

4 BDNF与脑卒中后抑郁症

脑卒中是由大脑供血供氧不足造成，表现为脑死亡或脑的部分坏死，难以治愈且复发率较高，脑缺血的具体发病机制尚不清楚。脑卒中作为世界第三大死亡原因，是老年人群的主要健康问题，脑卒中不仅导致诸如残疾等身体损伤，而且导致社会不参与和心理疾病等多种并发症。其中，脑卒中后抑郁症是最常见的神经精神损伤，通常伴有冷漠、疲劳、无价值感、睡眠变化和快感缺乏，是导致脑卒中患者生活质量低下的重要因素。目前，脑卒中后抑郁症的发病机制尚不清楚，可能与多种因素有关，包括行为、神经生物学和社会因素。

有研究表明[15]，TrkB基因中的单核苷酸多态性位点与脑卒中后抑郁症存在明显相关。对312名抑郁症患者和472名非抑郁症患者进行抑郁量表评估，应用高分辨率熔解分析对TrkB基因中的3个单核苷酸多态性位点进行基因分型，结果发现TrkB基因中的单核苷酸多态性位点rs1778929和rs1187323与脑卒中后抑郁症明显相关。rs1778929-rs1187323的单倍型与脑卒中后抑郁症呈现高度明显的正相关，BDNF主要通过结合TrkB形成受体复合物，激活TrkB信号通路来增加BDNF的释放，促进神经元可塑性。TrkB基因中的单核苷酸多态性位点rs1778929和rs1187323可能作为预防脑卒中后抑郁症的潜在候选指标。

此外，研究发现[16]，雌激素在脑卒中后抑郁症大鼠的治疗中有重要意义。采用卵巢切除大鼠进行脑卒中后抑郁症研究，结果表明在卒中后抑郁的大鼠中BDNF表达下调，体外注射雌激素处理的卒中后抑郁大鼠BDNF表达明显增加，接近对照组大鼠的BDNF水平。而且大鼠的糖水偏好实验和强迫游泳实验结果表明，体外注射雌激素可以明显改善脑卒中后抑郁症大鼠的抑郁症状。其机制可能是雌激素通过增强细胞增殖，促进BDNF的释放，从而促进神经元的修复和再生，调节脑卒中后抑郁症的抑郁情绪。

5 BDNF与产后抑郁症

女性在产后，机体的分子、细胞、生理和行为等水平发生剧烈改变，对产后女性来说，如果不能适应这些变化，可能会导致产后发生的各种神经精神障碍，例如产后抑郁、焦虑和精神病。其中，产后抑郁症是一种严重的情绪障碍，容易在产后6个月内发作。发作时，产妇可产生一系列逃避人际交往以及社会互动的负面情绪。有研究表明[17]，怀孕大鼠海马中BDNF及其受体的减少，可提高产后抑郁症的发病率。无产后抑郁症的妇女血清BDNF水平明显高于患有产后抑郁症的妇女[18]。

6 BDNF与慢性痛抑郁症

流行病学研究表明，慢性疼痛常引发精神紧张，增加抑郁症的患病风险；另一方面，抑郁障碍多伴随疼痛症状。两者相互影响，给患者的生活质量造成极大的影响。

Aissouni等[19]的研究表明，杏仁核中的酸敏感离子通道1a(acid-sensing ion channels 1a, ASIC1a)在关节炎疼痛和焦虑样行为中起关键作用。ASIC1a的两种特异性抑制剂PcTx1或mambalgin-1，可明显抑制关节炎大鼠的疼痛和焦虑样行为，并且ASIC1a通道功能受到BDNF/PI3K/Akt通路调节。

Ishikawa等[20]的研究表明，慢性痛合并抑郁症模型大鼠通过脑室内连续注射4-甲基儿茶酚，可减少大鼠的强迫游泳不动时间，缩短热缩足反射潜伏期。将抗BDNF抗体或K252a(TrkB受体抑制剂)与4-甲基儿茶酚组合注射，可阻断镇痛和抗抑郁的作用，逆转4-甲基儿茶酚的效果。说明4-甲基儿茶酚通过激活ERK1/2，促进中枢神经系统BDNF水平增加，改善慢性疼痛和抑郁样行为。

此外，有研究表明[21]，丙咪嗪治疗可以减轻慢性压迫性损伤模型大鼠的抑郁症状，这种抗抑郁作用可被抗BDNF抗体与K252a所逆转，说明丙咪嗪也是通过促进中枢神经系统BDNF的水平增加，来改善疼痛相关的抑郁情绪。

Zhao等[22]的研究表明，葛根素可以通过激活ERK、CREB等通路，促进中枢神经系统BDNF水平升高，改善小鼠神经损伤诱导的抑郁和疼痛。因此，增加中枢神经系统BDNF的水平可能是慢性疼痛合并抑郁症治疗的一个重要策略。

7 展望

BDNF与抑郁症及其他并发症，如急性冠脉综合症合并抑郁症、冠心病合并抑郁症等的诊治密切相关。携带BDNF Met 等位基因的急性冠脉综合症患者更易罹患抑郁症，在抑郁症的基线发病率和持续时间上更为明显[23]。血清BDNF水平可作为冠心病合并抑郁症患者抑郁症状程度的有价值生物标记物[24]。当然，除此之外，BDNF还与其他神经系统疾病，如癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默症、焦虑、帕金森病、亨廷顿病等的诊疗有关，BDNF的用途十分广泛，为多种疾病的诊疗提供了新的治疗思路、新的药物治疗靶点。但是BDNF在体内半衰期较短，且无法跨越血脑屏障，其给药途径是目前面临的极大挑战。通常采用脑血管内灌注或者脑内鞘内注射BDNF、病毒基因载体、单克隆抗体偶联药物等给药方法，但是这些方法存在很多不足之处，如患者顺应性差、免疫系统的不良反应、药物制备成本过高、临床可行性差等。目前，对BDNF的研究日渐深入，BDNF的疗效也得到了一定的认同。比如TrkB受体激动剂7,8-二羟基黄酮和拮抗剂ANA-12可以应用于抑郁小鼠的治疗[25]。但是，BDNF在疾病中的作用机制尚不明确，BDNF的给药途径、剂量、疗程等问题也亟待解决，导致BDNF真正应用于临床治疗还有一定的距离，这需要对BDNF进行更加深入的研究，相信科学的发展会逐步解决以上问题，进而为患者提供更好的治疗。

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