基于脑肠互动学说探讨脑出血急性期肠腑病变机制*

刘云芳，黄赛忠

（江苏省中医院溧阳分院，溧阳 213300）

脑-肠轴即神经系统与胃肠道通过神经-内分泌网络形成的,调控胃肠运动及行为、情绪、记忆等脑功能的双向环路，机体通过脑-肠轴进行双向调节称为脑肠互动[1]。笔者以肠通于脑为桥梁，将“脑肠相关”学说与现代医学脑肠轴相联系，深入挖掘脑肠相通的生理病理机制，并以此为理论基础探讨脑出血腑实或腑气不通的病理环节，具有一定的科研意义和临床价值。

1 立足中医理论探讨脑肠相关学说在出血性中风急性期的应用

下法源自《内经》：“其下者，引而竭之，中满者，泻之于内。”“上病下治”是传统医学治疗危急重症的常用手段。运用通下（腑）法可消除积滞、排泄热毒、引邪外出，从而达到救人治病的目的。《内经》“病在上者下取之”、“气反者，病在上，取之下”皆体现出通下可以治上的重要作用。

1.1 上下相通、脑肠相关的生理基础 脑为奇恒之腑，位置最上，元神寄居之所。大肠传化之官，位于腑之最下，糟粕汇集之地。两者一清一浊，升降相因。大肠者上承小肠，接受胃中水谷，进一步分别清浊而成“化物”，清者为津液，吸收输布于全身各部；浊者下注大肠，外输膀胱，排出体外。生理上大肠这种泻而不藏、以通为用的特点，使津液输布无碍，脏腑得养，气机调畅，脑窍神明得以充养，如《灵枢·五癃津液篇》言:“五谷之津液，和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓。”《素问·六节藏象论》“气和而生，津液相成，神乃自生”。同时，头为精明之府，脑神亦影响五脏六腑生理机能的调控，《素问玄机原病式》“是以精中生气，气中生神，神能御其形也”，又如《灵枢》“脑为髓之海”，“髓海有余，则轻劲多力……髓海不足，懈怠安卧”。另外，经络连属加强两者气血运行之间的联系，手阳明大肠经之经别入于脑，大肠经支脉通入脑，大肠经之经筋络脑，且大肠经通过督脉又与脑间接相通。由上可见，脑肠相关，上下相通。病理状态下，腑气不通，脑神失用，产生一系列变化，尤其在中风急性期，脑肠之间的病理关系更为密切直观。

1.2 出血性中风急性期肠腑的重要病理阶段 中风，尤其是脑出血急性期患者的病情严重程度与腑实便秘密切相关是中西医学的共识。脑出血急性期常见阳明腑实热证，因阳明热盛，热与糟粕充斥肠道，结而不通，故见腹胀、大便秘结；肠腑浊气壅结，上扰清明而加重窍闭神昏。《素问·通评虚实论》曰：“五脏不平，六腑闭塞之所生也。”中风病在疾病发展的过程中常出现六腑闭塞的病理表现。脑与肠皆为六腑，其闭塞多与风、火（热）、痰、气、瘀等病理因素相关。五脏不平则揭示出中风发病之本，脏腑涉及心肝脾肾，具体论述见下。

1.2.1 风阳与肠腑 “风”与中风的关系密不可分，《内经》提出“风中于肝”，可产生“筋脉拘挛”、“手足不收”、“言语謇涩”、“口眼歪斜”、“神思昏聩”等症状，病因上以外风立论；唐宋以后内风理论逐渐占据主导，风阳上扰成为中风发病的重要因素，叶天士的“肝阳化风”理论强调“内风，乃身中阳气之变动”，多因年长，肝肾渐阴虚于下，阴不敛阳，肝阳偏亢化风，风阳夹痰火上扰清窍，中风急性发作。张锡纯《医学衷中参西录》言：“西人之谓脑出血。”乃“肝木失和，风自肝起，又加以肺气下降，肾气不纳，冲气、胃气又复上逆，于斯，脏腑之气化皆上升太过，而血之上注于脑者，亦因之太过，致充塞其血管而累及神经”。阳亢而化风，致气机逆乱，升降乖戾失常，胃肠之气不得通降。

1.2.2 痰热与肠腑 痰热形成于素来内蓄痰湿之体或肝阳偏盛兼嗜食肥甘者，痰湿郁久易化热，困于脾胃，运化不及，水津失布，患者平素即见肠腑不通，中风后风痰上扰、痰热腑实在发病后即刻形成。或肝阳偏甚，阴虚于下，夹痰夹湿，如张山雷《中风话诊》指出:“阴虚阳亢，水不涵木，木旺生风而气升火升痰升，冲激脑神经，导致顷刻瞥乱，神志迷蒙，或失知觉，或失运动。”又如缪希雍“阴虚动风”理论：“大江以南，其地绝无刚猛之风而多湿热之气，质多柔脆，往往多热、多痰。真阴既亏，内热弥漫，煎熬津液，凝结为痰，壅塞气道，不得通利。”风痰上扰致中风急性期发作，中风后气机逆乱、痰热困阻中焦所致的升降失常、腑实不通，又成为许多不同状况患者中风后的共性转机[2]。

1.2.3 瘀热与肠腑 国医大师周仲瑛在长期临床实践的基础上创新性地提出脑出血瘀热阻窍学说。认为本病致病因素多瘀热为患，出血性中风必有瘀血，气有余便是火，瘀血和火热两种病理因素相互搏结，因火热阳热动越之性，故而流窜上炎，直冲犯脑，灼伤脑络;因瘀血凝滞黏着之性，故见阻滞脑络，郁闭神机，蒙蔽清窍。《内经》云：“血之与气，并走于上，则为大厥。”血分瘀热，搏结不解，则热愈炽、瘀益甚，弥漫三焦，气机升降愈加壅滞，出现化火生风、气滞津停、风动痰生等病理演变。若瘀热阻于阳明，轻则热结肠腑，积滞内停，大便不通，发热如潮，重则阻于脑窍，神识昏蒙，甚至燔灼阴络，导致继发性下焦蓄血，便质漆黑如柏油，多表现为“阳闭”证候;若正气逐渐不支，则势必转为“中脏”的“内闭外脱”，神志昏乱，呼吸气粗，汗出面白，鼾声大作，目闭口开，撒手遗尿，四肢厥冷，病势危重[3]。

综上，出血性中风急性期病位主要在脑窍，病变涉心、肝、肾、胃、肠等多个脏腑。每在肝肾不足、内伤积损的基础上，复加多种诱因的触动，脏腑气机升降骤然逆乱，血与气并走于上，或夹风、夹痰、夹瘀，冲激于脑。上窍不通则下窍不利，往往出现肠腑气机壅滞的表现。清·沈金鳌《杂病源流犀烛》载:“中脏者病在里，多滞九窍……如唇缓、二便闭……邪之中较深，治宜下之;中腑者病在表，多著四肢，其症半身不遂……然目犹能视，口犹能言，二便不秘，邪之中犹浅。”不仅认识到中风腑实证的症状，并且通过大便的通畅与否预测病邪的深与浅，指出中风病治宜下，以通畅腑气[4]。

2 现代脑肠轴学说的兴起及脑肠肽CCK-8脑出血后发挥脑保护的机制研究

神经胃肠学研究表明，消化道内壁分布着丰富的神经元，构成肠神经系统（ENS）。20世纪80年代，西方学者明确提出ENS的概念:“人生来有颅脑与肠脑两个脑，它们相互作用与影响……能独立活动的肠脑含有神经细胞、神经递质、蛋白质和复杂的环线路。”[5]认为肠脑既是独立的体系又与中枢神经系统存在关联，这种联系是人类神经系统对以下3个层次相互协调而实现的。第一层次是ENS的局部调控，ENS的感觉神经元、中间神经元和运动神经元相互连接形成独立、具有与脑和脊髓类似的整合和处理信息的功能；第二层次是位于椎前神经节的肠神经系统和中枢神经两个系统共同接受和调控所有相关信息；第三层次依靠的是脑各级中枢和脊髓整合来自环境变化后传入的各类信息，再由植物神经系统和神经-内分泌系统将其调控信息传送到胃肠效应细胞。此种以不同层次将胃肠道与中枢神经系统联系起来的神经-内分泌网络称为脑肠轴[6]。

2.1 同时存在于脑与肠组织中的肽类物质 脑肠轴成为调节胃肠运动及行为、情绪、记忆等脑功能的双向通路，它将各个因素联系起来协调发挥作用，不断通过外部环境刺激(视觉、听觉和嗅觉等)以及人类内心的思维和情感变化等，影响胃肠感觉、运动、分泌和炎症的表达，同时内脏活动又反过来作用于中枢的感觉、情绪和行为功能。这种双向调节依赖于同时存在于脑组织和胃肠的肽类物质，称为脑肠肽，如P物质（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP）、血管活性肠肽（VIP）、神经肽 Y（NPY）、神经降压素（NT）等60多种。这些肽类物质具有神经递质和内分泌激素的双重作用[7]。

胆囊收缩素（CCK）是中枢神经系统中最为丰富的一种肽类物质，由十二指肠及近端空肠的肠内分泌细胞和大脑神经元共同分泌释放，目前已知CCK的 形 式 有 CCK-83、CCK-58、CCK-39、CCK-33、CCK-25、CCK-22、CCK-18、CCK-8 等几十余种[8]。其中肠道以CCK-33为主，98%存在于黏膜层，通过反馈回路释放形成。中枢神经系统中CCK-8含量最高，达60%～70%，作为递质参与多种功能，如抑制摄食、焦虑、镇痛、调节胰岛素分泌等。脑肠CCK-8通过反馈回路相互影响：脑内CCK直接作用于孤束核内的胃肠神经元，在延髓水平调节胃肠功能；肠道CCK作用于迷走传入神经元，刺激中枢神经，引起神经活动改变[9]。

2.2 CCK-8在脑出血后发挥神经保护的作用机制研究 脑出血后脑组织发生一系列病理生理改变，如脑内血肿及其占位效应、局部脑血流量改变、血脑屏障破坏和继发性脑水肿、补体级联反应和炎症反应的激活，以及大量自由基的产生、血红蛋白及兴奋性氨基酸的神经毒性损伤等，多种因素参与了脑出血后继发性脑损伤的细胞凋亡，他们相互作用，促进了出血后继发性脑损伤。

大量研究表明，脑出血CCK-8合成分泌增加，能够拮抗上述细胞凋亡的某些通路从而发挥脑保护作用。脑出血后颅内压增加，灌注压降低，大脑缺血缺氧，电压依赖性Ca2+通道开放，兴奋性氨基酸释放增加，细胞内Ca2+内流而超载，产生大量自由基，从而破坏细胞膜，神经元释放过多的CCK-8，穿过受损的血-脑屏障释放入血，引起血浆CCK-8升高。杨丽军等[10]临床研究发现急性脑出血患者血浆CCK-8明显升高，恢复期比急性期降低，但仍高于正常人对照组。

CCK-8作为一种内源性神经保护因子，能够促进神经细胞修复，发挥保护神经元的作用。CCK-8能够促进神经生长因子（NGF）的合成和释放，有助于受损轴突的生长及神经元营养支持的重建，参与神经元的存活和再生。实验研究显示[11]，CCK-8可促进受损神经细胞NGF蛋白和mRNA的合成，加强NGF的分泌和表达，从而加快神经细胞功能和结构的恢复。

过量的一氧化氮（NO）具有神经毒性作用，神经细胞损伤后，神经元型一氧化氮合酶（nNOS）活性增强，合成催化大量的NO，并使其扩散到临近细胞，减慢神经元再生，介导谷氨酸细胞毒性，进一步导致神经细胞凋亡和功能缺失。CCK-8可减少NO的合成[12]，通过下调胞内信号转导系统抑制nNOS的激活，减少NO合成，最终拮抗谷氨酸的神经毒性，进而达到保护神经细胞的作用。

核因子-κB（NF-κB）是参与炎性反应调节过程的一种多效应转录因子，活化后可激活肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）及白介素-6（IL-6）等一些炎性因子的大量表达，进一步促进组织炎性反应的发生或者免疫应答的开始。在颅脑创伤过程中炎性因子的过度表达加重了神经元细胞的损害[13]。研究表明，CCK-8能够阻断NF-κB的上游激活系统，抑制NF-κB活性的表达从而达到保护神经细胞的作用[14]。

超氧化物歧化酶（SOD）是保护机体对抗氧自由基的一种金属蛋白酶，是机体免受氧自由基损害的主要防御酶，其活力的高低间接反映机体清除氧自由基的能力；丙二醛（MDA）为脂质过氧化物的最终产物，可反映组织中脂质过氧化物反应的程度和机体细胞受自由基攻击的严重程度。CCK-8可提升SOD活力，降低有害物质MDA的浓度，进而提高机体清除氧自由基的能力，改善氧化应激状态[15]。

综上，通过神经-内分泌系统进行双向调节的脑肠轴为治疗脑出血等脑病的作用机制奠定了重要的生理解剖学基础。脑肠肽CCK-8在脑肠互动中发挥重要作用，它能保护并修复神经元细胞，促进NGF的合成和释放，提高机体清除氧自由基的能力，改善氧化应激状态，拮抗多种因素诱导的神经元凋亡。

3 小结

通过肽类物质传递信息的脑肠轴是加强脑与胃肠道联系的枢纽，脑与肠之间的紧密互动为临床治疗脑出血提供了新的思路。中医“脑病治肠”学说在中风治疗中的运用尤为迫切，中风急性期采用“通下”法，可以达到以下临床疗效：一可使腑气通畅，气血得以敷布，从而开窍启闭、通痹达络。二可通降胃肠的瘀热痰浊等积滞，平抑肝风痰火上逆之势，避免浊毒上扰心神，产生内闭病变;三是通下泄热，顺降气血，给邪以出路，以釜底抽薪，达到上病下取、“以下为清”的目的；四是釜底抽薪、急下存阴，以防毒热伤阴而呈阴竭于内、脱阳于外。脑-肠轴的发现为深入研究通腑泄热法治疗中风等脑病的作用机制奠定了重要的生理解剖学基础，基于脑肠互动研究受到国内外学者的关注。如王永炎等[2]认为探讨通腑法治疗中风腑实证的疗效机制主要应从调节脑-肠轴方面进行研究；吴犀翎等[3]认为腑实便秘关乎脑血管病急性期的病情转归预后，脑肠肽中CCK的改变为研究探讨胃肠道与脑的关系提供了物质基础。文章从中西医两种不同的视角探讨脑肠相关学说，初步阐述中风肠腑的重要病理阶段，为中西医治疗脑出血提供理论依据。

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