《美国医师协会临床实践指南：急性和复发性痛风管理》解读

熊逸凡，赵东宝

痛风是最常见的炎性关节炎，是由于过多的单钠尿酸盐在关节液、肋骨、骨骼、肌腱、滑囊和其他部位沉积引起的疾病，可影响肾脏、心血管、关节等全身多个器官。痛风的发病率在国内外均呈明显的上升趋势，美国有3.9%的成年人（＞20岁）诊断出痛风，我国近10年的流行病学数据显示痛风发病率为0.86%～2.20%［1-2］，给国民的健康、经济带来沉重的负担。

随着对痛风和痛风药物研究的深入，国内外先后已有十几部痛风指南发布，美国医师协会（American College of Physicians，ACP）是美国最大的医师专业协会，2016年11月ACP在网上发布了《美国医师协会临床实践指南：急性和复发性痛风管理》［3］，指南旨在面向广大基层医生，采用GRADE方法制定，并纳入了医疗经济学思想，虽仅有4条意见，但高度凝练，并颠覆了既往固有观念，以下对这部指南进行深入解读。

1 急性痛风管理

1.1 推荐1 ACP建议临床医师选择糖皮质激素、非甾体类抗炎药（nonsteroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）或秋水仙碱治疗急性痛风（等级：强烈推荐，高质量证据）。

1.2 推荐2 ACP建议临床医师使用小剂量秋水仙碱治疗急性痛风发作（等级：强烈推荐，中等质量证据）。

1.3 解读 ACP指南和其他指南一样，认为应当尽早治疗急性痛风。相较其他指南，增加了糖皮质激素作为急性痛风治疗一线用药，并着重推荐了糖皮质激素。

该推荐是基于疗效、不良反应和经济成本三方面的考虑，系统性回顾既往文献，采用Meta分析整合数据，对比了NSAIDs之间、NSAIDs与糖皮质激素、NSAIDs与选择性环氧化酶-2（cyclooxygenase-2 inhibitors，COX-2）抑制剂、NSAIDs与促肾上腺皮质激素、糖皮质激素与促肾上腺皮质激素、小剂量秋水仙碱与大剂量秋水仙碱的异同。得出结论，各组之间疗效相当；不良反应方面，小剂量秋水仙碱小于大剂量秋水仙碱，糖皮质激素约等于促肾上腺皮质激素，糖皮质激素小于选择性COX-2抑制剂，选择性COX-2抑制剂小于传统NSAIDs，暂时缺乏秋水仙碱与其他药物之间的对比研究；价格方面，布洛芬小于萘普生，萘普生约等于泼尼松龙（30～40 mg/d，5 d），泼尼松龙小于吲哚美辛，吲哚美辛栓小于双氯芬酸，双氯芬酸小于甲强龙（0.5～2.0 mg·kg-1·d-1），甲强龙小于选择性COX-2抑制剂，选择性COX-2抑制剂、秋水仙碱小于促肾上腺皮质激素。因此，综合以上3个方面，ACP推荐糖皮质激素作为急性痛风发作的一线用药，其疗效确定，不良反应较少，且价格低廉。而2016年发布的中国痛风指南［4］首推NSAIDs治疗，2016年欧洲风湿病防治联合 会（European League Against Rheumatism，EULAR）指南［5］和2017年英国风湿病学会（British Society for Rheumatology，BSR）指南［6］则首推 NSAIDs和秋水仙碱治疗。

各大指南均认为应根据个体是否具有禁忌证选择急性期用药，且若使用秋水仙碱，均建议小剂量即可（首剂2片，1 h后再服1片）。因为大剂量秋水仙碱既不能增加疗效，还会显著增加胃肠道的不良反应。

2 降尿酸治疗管理

2.1 推荐3 ACP不推荐对初发痛风或痛风发作不频繁的患者进行长期降尿酸治疗（等级：强烈推荐，中等质量证据）。

2.2 推荐3解读 推荐3主要是针对痛风患者降尿酸治疗提出了指导意见，正文中提到了5个方面的问题：（1）降尿酸治疗开始的时机；（2）降尿酸的非药物治疗；（3）降尿酸的药物治疗；（4）痛风患者的达标治疗；（5）降尿酸治疗终止的时机。

2.2.1 降尿酸治疗开始的时机 本指南认为对于复发性痛风患者（≥2次/年）、痛风石患者、合并慢性肾脏疾病或尿石症患者可以启动降尿酸治疗。这与其他指南大同小异。

2.2.2 降尿酸的非药物治疗 由于目前的相关临床均为低质量证据，因此并未放在4条推荐中，仅作初步探讨。ACP认为饮食控制确实能降低血尿酸水平，但未必能改善临床预后。根据一项前瞻性临床试验，严格的嘌呤限制饮食与普通的饮食控制相比，降尿酸效果无显著差别，也无法证实能够降低痛风发作频率［7］。大剂量补充维生素C可能有一定降血尿酸疗效，但传统中药，包括中草药和针灸的作用尚不十分确定。总体来说，本指南认为痛风患者进行减重和限酒等普通的非药物控制即可，无需严格的嘌呤限制饮食。而2016年中国指南和2017年BSR指南均明确推荐痛风患者进行严格的饮食控制。

2.2.3 降尿酸的药物治疗 基于大量高质量证据，本指南从疗效、不良反应和经济成本3个方面，对比了小剂量非布司他（40或80 mg/d）和别嘌醇、大剂量非布司他（120或240 mg/d）和别嘌醇、小剂量非布司他（40 mg/d）和小剂量非布司他（80 mg/d）之间的异同。疗效方面，小剂量非布司他（80 mg/d）大于小剂量非布司他（40 mg/d），小剂量非布司他（40 mg/d）约等于别嘌醇，别嘌醇大于大剂量非布司他（120或240 mg/d）；不良反应方面，由于非布司他面世时间较短，相关资料不全，最常见的是腹痛、腹泻和肌痛。值得一提的是，近年非布司他的心血管不良反应方面受到越来越多的重视，但这可能与入组患者的选择有关，尚需长期观察［7］。而别嘌醇不良反应多为皮疹；价格方面，大剂量非布司他（120或240 mg/d） 大于小剂量非布司他（80 mg/d），小剂量非布司他（80 mg/d）大于小剂量非布司他（40 mg/d），小剂量非布司他（40 mg/d）大于别嘌醇，别嘌醇大于丙磺舒。

因此ACP认为应根据个体情况和药物禁忌证，选择小剂量非布司他（40或80 mg/d）或别嘌醇治疗。在2016年EULAR指南和2017年BSR指南中首选的降尿酸药物均为别嘌醇。而基于2004-01-01至2013-12-31国家药品不良反应监测数据库收集的533例报告显示，苯溴马隆在我国出现的不良反应主要为胃肠道反应，肝功能异常比例仅为5.25%，其中无肝衰竭事件发生，重度肝损伤占所有肝功能异常事件的10.7%，因此2016年中国发布的痛风指南中除了非布司他和别嘌醇，也推荐苯溴马隆作为一线降尿酸药物。

2.2.4 痛风患者的达标治疗 目前大多数痛风指南［4-6］中提出的血尿酸目标值，均是建立在纯理化环境中尿酸＞420 μmol/L时会大量析出的特性而设定的，因此大多数痛风指南目标值设为360 μmol/L，2017年BSR指南甚至提出了300 μmol/L的目标值，认为将尿酸控制在较低水平有助于溶解痛风石。而事实上，人体并非一个纯理化环境，血尿酸不高的患者也会发生痛风，血尿酸很高的患者也可能终生痛风不发作，其具体机制仍不明确，可能与多种炎性因子及细胞有关。因此血尿酸是否能够作为痛风发作的预测因子仍然存疑。同时，频繁监测血尿酸的经济成本很高，基于以上两方面原因，ACP提出了“痛风患者应达标治疗，还是缓解症状治疗”的问题，指南中倾向于不进行频繁的血尿酸监测，并且未给降尿酸治疗设置明确目标值。由于缺乏相关的临床试验证据，也并未全盘否定达标治疗。

2.2.5 降尿酸治疗终止的时机 虽然证据仍不足，但有3项前瞻性观察性研究显示，部分患者停止降尿酸治疗后，急性痛风发作风险可不增高［8-10］。其中一项队列研究认为，无临床症状且每年复查血尿酸保持在＜7 mg/dl的患者经过5年治疗后停止降尿酸治疗，痛风复发的风险未明显增高［9］。目前关于何时应停止降尿酸治疗，学界仍无定论。从早先认为降尿酸治疗应终生进行，到现在逐渐出现不同的声音，有待继续研究。

2.3 推荐4 ACP推荐临床医生在开始降尿酸治疗前，与患者讨论治疗的益处、损害、费用和个人意愿，对于复发性痛风患者还应讨论预防措施（等级：强烈推荐，中等质量证据）。

2.4 推荐4解读 推荐4明确提出无论何种情况，开始降尿酸之前均应该与患者商讨治疗的益处、可能的不良反应和治疗费用，让患者参与决定，而不是由风湿科医生全权决定。

指南推荐在降尿酸治疗期间长期使用小剂量秋水仙碱（0.6 mg/次，2次/d）或小剂量NSAIDs至少8周，能够预防急性痛风发作，但8周后停药易复发，预防性用药6个月后不易复发。本条意见与其他指南类似。

本文无利益冲突。

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