酸枣仁汤及其加减方治疗失眠的Meta分析

， ，天成

失眠通常指病人对睡眠时间和(或)质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验，主要表现为入睡困难、睡眠维持障碍、早醒、睡眠质量下降和总睡眠数减少，同时伴有日间功能障碍[1]。随着社会经济的发展，人们生活压力的增大，失眠的发病率呈现上升的趋势[2]。长期失眠会影响病人的正常生活、工作，严重者影响病人身心健康。据我国六大城市的调查显示：57%成年人存在失眠问题[3]。西医治疗失眠多用镇静安眠类药物，其不良反应发生率较高且副作用多。中医中药在改善睡眠及提高生活质量方面均取得了较好的疗效。酸枣仁汤是汉代医家张仲景治疗“虚劳虚烦不得眠”的代表方剂，由酸枣仁、茯苓、知母、川芎、甘草组成，其功效为清热除烦，养血安神，临床上疗效显著。本研究运用循证医学的方法对其有效性、安全性进行系统评价，为临床上使用该方治疗失眠提供有利的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 公开发表的随机对照试验、半随机对照试验或只要有随机字样而未说明具体随机方法的酸枣仁汤治疗失眠的临床对照试验，无论是否使用盲法。语种限定为中文或者英文。

1.1.2 研究对象 符合中医或西医诊断标准的失眠病人，其年龄、性别、病例来源及疾病严重程度不限。

1.1.3 干预措施 治疗组给予酸枣仁汤及其加减方治疗，对照组给予西药常规治疗，如艾司唑仑、地西泮等。

1.1.4 结局指标 有效率，失眠症临床观察调查表(SPIEGEL)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)等。

1.2 排除标准 ①非随机对照试验；②自身对照、空白对照或安慰剂对照试验；③治疗组治疗方法混杂；④无明确诊断标准及疗效观察指标；⑤动物实验及细胞、组织研究。

1.3 资料收集 文献来源于PubMed、中国知网数据库(CNKI)、维普全文期刊数据库(VIP)、万方数据库。中文检索式：“酸枣仁汤”AND(“失眠”OR“不寐”OR“睡眠障碍”)；英文检索式：“Suanzaoren Decoction”AND(“warming Gallbladder”OR“ahypnosis”OR“depression Syndrome”)，检索时间为建库起至2017年6月1日。

1.4 评价方法

1.4.1 资料提取 两位评价者根据纳入、排除标准，阅读文献的题目、摘要，独立筛选文献，如为对照试验则阅读全文，将符合纳入标准的文献进行分类评价。资料提取信息主要包括：作者、出版时间、样本量、研究类型、干预方式、疗程、结局指标等。

1.4.2 质量评价 目前在系统评价中常采用Cochrane 协作网提供的偏倚风险评估工具，其中包括6个条目：是否采用随机分配方案，分配方案是否隐藏，是否对研究对象、治疗方案实施者实施盲法，结果数据是否完整，是否为选择性报告研究结果，是否有其他偏倚来源。每个条目又分为“高风险”“低风险”“不确定风险”3个偏倚风险等级。文献质量的评价由两位评价者独立完成，出现分歧时，则由第三方协助裁定。

1.5 统计学处理 采用Cochrane 协作网提供的Rev Man5.3软件进行Meta分析，对二分类变量采用比值比(OR)为效应分析统计量，连续性变量数据(SPIEGEL评分、PSQI睡眠质量指数)采用标准化的均数差(SMD)为效应分析统计量，并且均用95%可信区间(CI)表示。并且对所纳入文献进行异质性检验，如存在异质性应查找异质性来源，并采用亚组分析进行处理。在排出临床异质性原因后，应采用随机效应模型分析，并做森林图，对其进行组间差异的检验[4]；反之则用固定效应模型。做漏斗图进行发表偏倚的检验。

2 结 果

2.1 纳入研究的一般情况 检索收集到的相关文献1 453篇，排除了动物实验、非随机对照试验、个案报道、综述、理论及专家经验等，剔除重复者后共收集到符合纳入标准的临床对照试验30篇，共2 931例，其中治疗组1 492例，对照组1 439例。详见表1。

表1 纳入研究基本信息

2.2 纳入研究的质量评价 基线指标：所选文献均未进行样本量估算或意向性治疗分析；随机方法：有18篇文献只交代“随机”等字样，分组方法不清楚，有11篇文献采用随机数字表法分组；分配方案隐藏：所纳文献均未描述；盲法：30篇均未采用盲法；1篇有失访病例，其余29篇文献均无失访或退出例数，数据完整且无选择性结局报告；其他：是否存在其他偏倚，属于不清楚偏倚风险。详见图1。

图1偏倚风险条形图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率结果分析综合结果显示 酸枣仁汤组治疗失眠有效率优于西药组，OR=2.94，95%CI[2.37，3.66]，P<0.000 01，差异有统计学意义；亚组分析显示：当疗程<15 d和≥15 d时，治疗组疗效均优于对照组(P<0.000 01)。漏斗图基本对称，说明发生偏倚的影响程度较小，结论基本可靠。详见图2、图3。

图2两组病人有效率的Meta分析森林图

图3有效率的漏斗图

2.3.2 对SPIEGEL的疗效评价 酸枣仁汤加减方可提高SPIEGEL评分，SMD=0.85，95%CI[0.19，1.50]，P=0.01；亚组分析显示：当疗程<15 d时，二者对提高SPIEGEL评分差异无统计学意义，SMD=0.35，95%CI[-0.82，1.53]，P=0.55；当疗程≥15 d时，治疗组优于对照组(P=0.004)。详见图4。

图4两组病人SPIEGEL评分的Meta分析森林图

2.3.3 对PSQI睡眠质量指数的疗效评价 酸枣仁汤加减方可明显降低PSQI评分，SMD=-1.38 ，95%CI[-1.90，-0.86]，P<0.000 01；亚组分析显示：当疗程<15 d和≥15 d时，治疗组疗效均优于对照组(P<0.000 01)。详见图5。

图5两组病人PSQI评分的Meta分析森林图

2.4 不良反应分析 在30篇文献中有10篇提及了不良反应，其中4篇[7，9，11，32]提及了不良反应发生情况，治疗组用药后出现不良反应9例，对照组出现副作用47例。另6篇文献[6，10，12，16，19，28]报道治疗前后治疗组未出现明显不良反应，而对照组42例出现副反应。治疗组的不良反应主要有头晕、头痛、腹胀、恶心、便秘、疲乏。对照组的不良反应主要有头晕头痛、腹胀、恶心、便秘、记忆力下降、肝功能异常等。两组不良反应发生率比较差异有统计学意义(χ2=70.615，P<0.000 01)，治疗组安全性优于对照组。

3 讨 论

酸枣仁汤是汉代名医张仲景治疗失眠的经方，具有清热除烦，养血安神的功效，在临床上常用于治疗心脏神经官能症、更年期综合征、神经衰弱等肝血不足、虚热内扰的失眠病人且屡获良效，同时实验研究证明酸枣仁汤能减少失眠大鼠中脑中缝背核星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，改善神经细胞损伤程度[35]。

本研究通过分析有效率、SPIEGEL评分和PSQI睡眠质量指数，采用Meta分析方法系统评价酸枣仁汤治疗失眠的疗效。通过对不良反应的卡方检验来评价酸枣仁汤和西药的安全性。结果表明，酸枣仁汤治疗失眠的疗效优于西医常规治疗，长期服用可以显著改善病人睡眠质量，且副作用少。

本Meta分析结果提示，治疗组治疗失眠的疗效优于对照组，差异有统计学意义，但Meta分析结果的客观性取决于所纳入文献的质量，本Meta分析通过对纳入研究的质量评价，发现所选文章质量较差，有不同程度的设计缺陷：如所选文献均未进行样本量估算或意向性治疗分析，基线指标难以确定，随机分组方法不够明确，所有研究均未提及分配隐藏，多篇文献均未提及盲法，无法判定实施情况等，另外，未检索到相关外文文献，可能会造成文献的选择性偏倚。尽管本次纳入文献质量不高，可能会不同程度地影响Meta分析结果，但所得结论对临床仍具有一定的参考价值。

期待今后的中医临床试验中开展更多高质量研究，特别是多中心、大样本，随机双盲对照的试验研究，提高文献的整体质量，从而得到强有力的循证医学证据，验证酸枣仁汤治疗失眠的疗效性和安全性。

综上所述，酸枣仁汤加减方治疗失眠的疗效较西医常规治疗疗效好，可以显著改善病人睡眠质量，且副作用小。

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