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儿童抗生素相关性艰难梭菌腹泻的病例对照研究

2018-01-23何磊燕王传清俞蕙

中国循证儿科杂志 2017年6期
关键词:梭菌甲硝唑肠炎

关 俊 何磊燕 王传清 俞蕙

抗生素应用人群中5%~35%可能发生抗生素相关性腹泻(AAD)[1],与应用抗生素的种类、时间、宿主的免疫机能和基础疾病有关。AAD中艰难梭菌感染(CDI)占15%~35%[1]。艰难梭菌(CD)是一种机会致病菌,可存在于正常的肠道菌群中,肠道菌群失调时,肠道屏障功能减弱,大量增殖的致病性CD产生毒素,引起腹泻和肠炎等。目前关于儿童中抗生素相关CDI的发生率和临床特点的研究较少,现回顾性分析复旦大学附属儿科医院(我院)近一年来收治的AAD患儿的临床资料,根据CD毒素A/B检测结果分为抗生素相关CDI(CDI组)和非CDI的AAD(非CDI组),比较两组的临床特点和预后。

1 方法

1.1 AAD诊断标准 参照文献[1, 2]AAD的诊断标准:①8周内或正在应用抗生素;②发生急性腹泻(24 h内大便次数≥3次,或大便性状稀松、稀水样且持续2 d以上),或腹泻病情加重;③排除细菌性、病毒性和乳糖不耐受等其他原因引起的腹泻;④腹泻病情加重非原有疾病导致。

1.2 ADD病例来源和剔除标准 2016年6月至2017年10月每的周五收集我院临床检验中心细菌室进行CD毒素A/B检测和CD厌氧培养患儿的信息和剩余粪便标本(供后续研究使用),并在我院病史查阅系统中查询其临床信息,筛选符合AAD诊断标准的住院患儿。剔除:①<1月龄;②粪便常规的细菌培养、病毒检测等临床信息不完整;③重复病例纳入首次诊断AAD时的临床信息。

1.3 CD的相关检测 急性腹泻发生或腹泻加重1~3 d内采集患儿的粪便标本,①采用荧光酶联免疫技术(法国生物梅里埃公司生产的Mini VIDAS全自动荧光免疫分析仪)检测 A/B 毒素,结果判断标准:检测值<0.13为阴性,~0.36为可疑,≥0.37为阳性,如检测结果为可疑,应再次留取标本后重新检测;②将粪便标本密封并尽快接种到艰难梭菌鉴定培养基(法国生物梅里埃公司)进行选择性厌氧培养48~72 h。

1.4 CDI组和非CDI组 参考美国、欧洲和澳大利亚相关指南中CDI的诊断标准[3~5]毒素A/B检测阳性或结肠镜检查(肉眼或病理)提示假膜性肠炎,入CDI组;余入非CDI组。

1.5 AAD及CDI治疗原则 ①停用广谱抗生素;②应用益生菌。CDI患儿经上述无好转,加用甲硝唑(10 mg·kg-1,每次最大剂量400 mg,tid,10~14 d),应用5~7 d后未见好转时改口服万古霉素。

1.6 资料截取 单人从病史中截取:①性别、年龄、基础疾病(根据出院诊断);②出现AAD相关急性腹泻症状前2个月内的抗生素使用时间、种类和联合用药情况,1个月内的化疗、手术史以及激素、免疫抑制剂和抑酸药应用情况;③实验室指标(急性腹泻发生或加重2 d内),包括血WBC、N、CRP(<50 ng·mL-1为正常)、降钙素原,粪常规WBC、RBC、吞噬细胞、隐血;④治疗和预后情况。

2 结果

2.1 一般情况 符合本文病例来源及剔除标准的AAD患儿150例,年龄40 d至15岁2月,中位年龄1.4岁;男103例(68.7%),女47例;基础疾病:消化系统疾病38例(25.3%),免疫系统疾病45例(30.0%),血液系统疾病22例(14.7%),呼吸系统疾病12例(8.0%),败血症15例(10.0%),其他18例(12.0%)。CDI组24例(16.0%),非CDI组126例。

2.2 CDI组和非CDI组的临床特征 CDI组CD毒素A/B检测均阳性,其中10例(41.7%)粪便CD培养阳性;急性腹泻22例,中位腹泻天数8 d,因克罗恩病导致的慢性腹泻急性加重1例,因结肠息肉导致的迁延性腹泻急性加重1例;每日大便次数3~16次;大便性状:稀糊样便11例(45.8%),稀水样10例(41.7%),黏液带血丝、黏液水样、黏液稀糊样各1例;CD相关的其他临床表现包括发热11例(45.8%),体温37.8~40.0 ℃,呕吐8例(33.3%),腹痛2例(8.3%),腹胀1例(4.2%);5例行结肠镜检查,1例(20.0%)肉眼可见伪膜性肠炎。

表1显示,CDI组和非CDI组AAD患儿发病年龄、性别、基础疾病、腹泻前2个月内抗生素应用情况、腹泻前1个月内手术或糖皮质激素、免疫抑制剂和抑酸药应用情况和实验室指标,差异均无统计学意义(P>0.05)。对表1中P<0.3的年龄、硝基咪唑类、样便、血WBC,N%、CRP和隐血试验阳性行多因素logistic回归分析,表2显示,进行分析的因素在两组中差异均无统计学意义。

表1 艰难梭菌感染(CDI)组和非CDI组AAD患儿的 临床特点比较[n(%)]

注 1):P50(P25,P75);2):Wilcoxon秩和检验,其余检验值均为χ2;3):硝基咪唑类,含甲硝唑

2.3 CDI组和非CDI组的治疗和预后 CDI组根据基础疾病和腹泻严重程度,4例(16.7%)停用抗生素,20例(83.3%)未停用抗生素,其中5例(20.8%)仅口服益生菌治疗,12例(50%)应用甲硝唑(8例同时应用益生菌),3例(12.5%)口服万古霉素(1例同时应用益生菌)。24例临床症状均好转。出院后26~32 d门诊随访,腹泻均好转或痊愈,13例行CD培养和毒素A/B检测均阴性;3例仅行粪便CD厌氧培养均阴性;3例仅行毒素A/B测试均阴性;5例未行CDI相关检查。

表2 AAD患儿CDI的多因素Logistic分析

非CDI组126例患儿中,64例(50.8%)口服益生菌后,腹泻症状好转;35例(27.8%)停用抗生素后腹泻逐渐好转;18例(14.3%)预防性应用甲硝唑或口服万古霉素,腹泻症状好转;9例(7.1%)死于除腹泻外的其他原因。

3 讨论

近年来,随着广谱抗生素的普遍应用,AAD的发生率呈上升趋势,成人AAD的发生率约为11%[6],儿童AAD也受到越来越多关注。致病性CD是AAD主要的致病菌之一,占10%~20%,几乎所有的抗生素都能引起CDI[6,21]。本研究中住院AAD患儿中CDI的发生率为16.0%。多项研究表明,儿童或住院患儿中CDI发生率呈现不断上升趋势[7~9]。Owska 等研究显示, 2010年12月到2012年5月波兰彼得哥什2 238例因腹泻住院患儿中CDI的发生率为2.8%,95%的CDI患儿在感染CD前抗生素应用史[10]。抗生素的长期应用可能破坏肠道固有菌群,导致CD异常增殖和产生毒素,产生腹泻等症状。

CDI的临床表现多样,从轻微的腹泻到危及生命的假膜性肠炎、脓毒血症和中毒性巨结肠等[11]。本文CDI组患儿大便性状多为稀水样或稀糊样(87.5%),与 McFarland等研究结果类似[12]。Borali等回顾性研究显示[13],22例CDI患儿均伴急性腹泻,发热54.5%,腹痛31.8%,呕吐27.2%;本文24例CDI腹泻患儿,发热45.8%,呕吐33.3%,腹痛8.3%,腹胀4.2%。本文CDI组5例行结肠镜检查,1例为假膜性肠炎,患儿女,6岁,因“反复腹痛1月余,黏液便10 d”入院,临床表现为腹泻、发热、腹痛,多次大便常规检测异常,粪便CD培养和毒素A/B检测均阳性,应用甲硝唑(0.2 g,口服,tid,疗程14 d)和布拉式酵

母散(0.25 g,口服,qd,疗程14 d)治疗,14 d后门诊随访,腹痛、发热等好转,粪便CD培养阴性。毒素A/B检测阴性,复查结肠镜较前好转[14]。目前认为CDI是假膜性肠炎最常见的原因,主要致病原因是CD产生的毒素A和毒素B[15, 16]。

CDI的临床诊断主要依据患儿临床表现,产毒性 CD菌株培养阳性和(或)毒素检测阳性,或结肠镜和病理组织检查见假膜性肠炎表现[3, 17]。CDI的治疗,指南推荐[3, 5],尽可能停用抗生素,轻中度CDI首选药物甲硝唑(口服或静滴,10 mg·kg-1,每次最大剂量400 mg,tid,疗程10 d),甲硝唑治疗效果欠佳时改用万古霉素(口服,10 mg·kg-1,每次最大剂量125 mg,qid,疗程10 d)。目前研究认为儿童CDI的预后较好,很少发生重度CDI及并发症(如中毒性巨结肠、假膜性肠炎、肠切除及脓毒症,甚至死亡)[12, 18]。本文24例抗生素相关性CDI,经停用抗生素、应用甲硝唑或万古霉素(口服)及益生菌,腹泻好转或痊愈,与程国平等研究结果相似[19]。大多数AAD为自限性腹泻,经停用抗生素后好转,减少广谱抗菌药物应用可预防AAD[2]。

儿童CDI危险因素主要有:宿主因素(如年龄、性别、伴随疾病),维持肠道菌群平衡的屏障破坏(如抗生素、手术、其他药物、鼻胃管禁食、胃造口术),暴露于CD孢子(长期入住医疗保健机构、室友发生CDI)[20, 21]。抗生素的大量应用破坏肠道微生态,肠道菌群破坏的程度受多种因素的影响,如抗生素的种类、疗程和剂量;当致病性CD 在人肠道异常增殖时,产生毒素A和(或)毒素B,引起腹泻或肠炎。

本研究显示,CDI组和非CDI组AAD患儿的性别,基础疾病,腹泻前2个月内抗生素应用情况,腹泻前1个月内手术或糖皮质激素、免疫抑制剂和抑酸药应用情况,实验室指标差异均无统计学意义。为进一步分析CDI与非CDI组临床特点和因素,对P<0.3的可能因素行多因素logistic分析,差异无统计学意义,说明凭临床特点和常规实验室指标无法辨别抗生素相关性CDI与非CDI。

本研究中AAD患儿中CDI发生率为16.0%,临床表现除腹泻外,发热和呕吐最常见,腹痛和腹胀较少出现,经停用抗生素、益生菌辅助治疗及甲硝唑或万古霉素(口服),腹泻症状均好转或消失。本研究的局限性在于样本量较少,有待进一步积累病例进行总结。

[1] McFarland LV. Antibiotic-associated diarrhea: epidemiology, trends and treatment. Future Microbiol, 2008,3(5):563-578

[2] Giannelli FR. Antibiotic-associated diarrhea. JAAPA, 2017,30(10):46-47

[3] Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG, et al. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections. Am J Gastroenterol, 2013,108(4):478-498, 499

[4] Crobach MJT, Planche T, Eckert C, et al. European Society of Clinical microbiology and infectious diseases: update of the diagnostic guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect, 2016,22(S4):S63-S81[5] Trubiano JA, Cheng AC, Korman TM, et al. Australasian Society of Infectious Diseases updated guidelines for the management of Clostridium difficile infection in adults and children in Australia and New Zealand. Intern Med J, 2016,46(4):479-o J

[6] Alam S, Mushtaq M. Antibiotic associated diarrhea in children. Indian Pediatr, 2009, 46(6):491-496

[7] Pant C, Deshpande A, Gilroy R, et al. Rising Incidence of Clostridium difficile related discharges among hospitalized children in the United States. I Infect Control Hosp Epidemiol, 2016,37(1): 104-106

[8] Zilberberg MD, Tillotson GS, McDonald LC. Clostridium difficile infections among hospitalized children, United States, 1997-2006. Emerg Infect Dis, 2010,16(4):604-609

[9] Borali E, Ortisi G, Moretti C, et al. Community-acquired Clostridium difficile infection in children: A retrospective study. Dig Liver Dis, 2015,47(10):842-846

[10] Dulęba K, Pawowska M, Wietlicka-Piszcz M. Clostridium difficile infection in children hospitalized due to diarrhea. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2014, 33(2):201-209

[11] Borali E, De Giacomo C. Clostridium difficile infection in children: A review. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2016, 63(6):e130-e140[12] Sammons JS, Toltzis P, Zaoutis TE. Clostridium difficile Infection in children. JAMA Pediatr, 2013,167(6):567-16,

[13] Borali E, Ortisi G, Moretti C, et al. Community-acquired Clostridium difficile infection in children: A retrospective study. Dig Liver Dis, 2015,47(10):842-846

[14] 关俊, 何磊燕, 王玉环, 等. 儿童艰难梭菌感染致假膜性肠炎1例. 中国循证儿科杂志, 2017(1):77-79

[15] Farooq PD, Urrunaga NH, Tang DM, et al. Pseudomembranous colitis. Dis Mon, 2015,61(5):181-206

[16] 李向妮. 伪膜性肠炎诊疗进展. 国际儿科学杂志, 2015,42(2):146-148

[17] Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol, 2010 , 31(5):431-455

[18] Schwartz KL, Darwish I, Richardson SE, et al. Severe clinical outcome is uncommon in Clostridium difficile infection in children: a retrospective cohort study. BMC Pediatr, 2014,14:28

[19] 程国平, 李自华, 戴昕, 等. 抗生素相关性腹泻患儿艰难梭菌感染分析. 中华儿科杂志, 2015,53(3):220-224

[20] McFarland LV, Ozen M, Dinleyici EC, et al. Comparison of pediatric and adult antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. World J Gastroenterol, 2016, 22(11):3078-3104

[21] Leffler DA, Lamont JT. Clostridium difficile Infection. N Engl J Med, 2015,373(3):287-288

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