[（1S，2R）—1—苄基—2—羟基—3—（异丁基氨基）丙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

王玉钢+王海凤

【摘 要】以环氧化氨基苯丁烷和异丁胺为起始材料，将反应条件进行优化，最后合成[（1S，2R）-1-苄基-2-羟基-3-（异丁基氨基）丙基]氨基甲酸叔丁酯；其转化率为99%， 收率达到92-95%。

【关键词】地瑞那韦；环氧化氨基苯丁烷；异丁胺

地瑞那伟是强生公司研发的一种非肽类HIV蛋白酶抑制剂，已经先后在美国和欧盟被批准上市[综述1-6]。它的分子式如下：

它的分子结构能与蛋白酶的保守端相结合，因此可将病毒耐药发生的概率降至最低[3-4]。它能阻止HIV病毒GAG和GAG-POL基因的轉录，从而防止成熟病毒粒的形成[1]。地瑞那韦的合成路径在很多综述里已经有详细的介绍[1]。其中有一条路线用到了叠氮化物[5]，其第一步反应为：

叠氮化物是比较危险的环氧化合物。另外一条路线用到了环氧化氨基苯丁烷[化学名为（2S，3S-N-叔丁氧羰基-1，2-环氧-4-苯基丁烷；（2S，3S）-1，2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯丁烷，英文名2S，3S BOC-epoxide；（2S，3S）-1， 2-Epoxy-3-（Boc-amino）-4-phenylbuta；简称BOC-E]替代了叠氮化物[6]；该方法路线太长，容易产生杂质。

有文献[7]对上述第二条路线进行了改进，即先发生甲胺酰化作用，然后再硝基还原，避免了杂质的生成。本文即在该方法的基础上，对第一步反应，即环氧化氨基苯丁烷和异丁胺反应，生成[（1S，2R）-1-苄基-2-羟基-3-（异丁基氨基）丙基]氨基甲酸叔丁酯（CAS号160232-08-6，下文简称为P1）进行了改良。该步反应大多需要用到乙腈、异丙醇等溶剂；这些方法转化率不高，异构体多[2]。本方法对该反应提高了收率，减少了异构体。

反应方程式：

1 实验仪器及材料

（1）集热式磁力搅拌器，水环式真空泵，旋转蒸发器等。

（2）环氧化氨基苯丁烷，异丁胺，甲醇等，均使用工业级原料。

2 操作过程

（1）投入BOC-E 300g，加入异丁胺900g于2000ml单口烧瓶中。

（2）升温到T=65-70℃左右，使得瓶内略回流。

（3）保温反应4-6小时，取样中控，原料≦0.3%。

（4）常压蒸馏至不再馏出液为止，减压蒸馏至干，再加入甲醇200ml带干残留的异丁胺。

（5）加入1500ml环己烷升温到70℃回流溶清，降温到20℃析晶恒温搅拌析晶1小时。

（6）抽滤，取样，烘干。

3 实验数据

4 讨论

（1）从数据可知，该方法大大提高了转化率和收率。

（2）因为反应过程仅使用了少量的溶剂，节省了溶剂的回收过程，大大节约了成本。

（3）以上的方法是为了生产高纯度的P1。实际上，P1的质量不影响合成地瑞那韦的后续步骤；因此，只需要将溶剂蒸干，带干残留异丁胺即可。这也使合成步骤大为简化。

（4）应该要注意到，因为投料采用了大量异丁胺，所以在合成过程中应随时注意设备的气密性，以免泄漏导致污染大气。另外应建有相应的环保设施。

【参考文献】

[1]李鸣海，张之健，张耀华，等.抗HIV新药地瑞那韦的研究进展[J].国外医药抗生素分册，2016，1（8）：25-31.

[2]Nicolaas M.Process for the preparation of（3R，3AS， 6AR）-hexahydrofuro[2，3-B]furan-3-yl（1s，2R）-3[[4-aminophenyl）sulfonyl]（isobutyl）amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate[P]. US：7772411，2010-08-10.endprint