生物可吸收支架术后早期支架内血栓形成的可能因素及处理

朱永翔、蔡金赞、朱灏综述，张瑶俊审校

支架内血栓（ST）形成是经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后极为严重的并发症[1]。新一代药物洗脱支架（DES）和新型抗血小板药物广泛使用后，术后1年和2年内明确的ST发生率仅分别为0.5%和0.6%[2]，但其一旦发生仍可造成心肌梗死等后果，有报道称合并ST的患者死亡率高达20%～25%[3]。

生物可吸收支架（BRS）作为PCI史上第四次变革，有望克服DES永久留存于冠脉血管引起的诸多弊端[4]。但随着“真实世界”患者临床数据的积累，发现BRS术后发生ST的风险较高，尤以早期ST为主，且在复杂病变和特殊患者人群中更突出。不过，研究者们也意识到选择合适的病变和病患、规范BRS置入策略、术后严格的抗血小板治疗可以减少ST的发生。因此，本文将对BRS术后早期ST形成的可能因素以及临床处理与预防措施作一综述。

1　BRS术后早期ST的发生率

根据美国学术研究会（ARC）的定义，ST分为明确的ST、极可能的ST和可能的ST三类。而依据术后发生时间又分为急性（＜24 h）、亚急性（24 h～30天）、晚期（30天～1年）、极晚期ST（＞1年）四种。早期ST包括急性ST和亚急性ST。

BRS时代，早期ST是术后最主要的心脏不良事件之一。作为BRS家族中临床研究证据最丰富的Absorb BVS，其用于“真实世界”患者人群的治疗中，已有多个术后早期ST相关的报道。荟萃分析结果显示，Absorb BVS术后急性和亚急性ST的总发生率分别为0.27%和0.57%[5]。针对“所有来访者”的多中心数据显示，Absorb BVS早期ST发生率为1.8%，且各中心间相似[6]。研究提示，BRS术后出现ST的风险高于新一代 DES（OR=1.99，95% CI： 1.00～3.98，P=0.05），且在术后30天内发生风险最高[7]。此外研究者发现，BRS术后发生明确的ST的平均时间为术后16天，发生早期ST的平均时间为术后3天[8]。由此可见，虽然BRS引领了一种崭新的治疗理念——“血管修复疗法”，但其术后ST尤其是早期ST依然是不容忽视的问题。

2　BRS术后早期ST的可能因素

BRS术后发生早期ST的因素是复杂的，结合相关临床研究报道，我们将BRS时代早期ST形成的可能因素归纳为患者、病变、手术、支架以及抗血小板治疗这五种相关因素。

2.1　患者相关因素

无论是使用DES还是BRS，糖尿病、肾功能不全、左心室射血分数降低、血液高凝状态等均是PCI术后发生早期ST的独立危险因素。另外，早期ST发生风险在急性冠状动脉综合症（ACS）患者中更高。有研究发现，ACS患者接受Absorb BVS治疗后，急性ST的发生率高达1.3%[9]。BVS-EXAMINATION研究的倾向性评分匹配分析发现，接受Absorb BVS治疗的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者出现早期ST的风险高于DES（2.1% vs 0.3%，P=0.06）[10]。结合此类患者的特点可以推断，STEMI患者较高的血栓负荷、斑块破裂风险以及术后血小板反应性增强都可能诱发ST。此外，患者存在抗血小板药物抵抗时，其早期ST的风险也会增加。

2.2　病变相关因素

长病变、小血管病变、慢性完全闭塞性病变、分叉病变、存在易损斑块等均是DES术后发生ST的高危因素[11]。此外，开口病变以及B2/C型病变也和ST的发生密切相关[6]。可以预见，这些复杂高危病变在BRS时代仍易致ST的发生。有报道指出弥漫性长病变造成的远端血流不畅、易损斑块存在的斑块破裂和组织脱垂风险，与BRS术后发生早期ST关系紧密[12]。另外，已有多个BRS置入钙化病变发生早期ST的病例报道[8，13，14]，总结发现，这可能与钙化病变患者在BRS术后存在支架弹性回缩和膨胀不全有关。

2.3　手术相关因素

手术操作不当在BRS术后急性ST形成中的作用尤为明显。基于光学相干断层成像（OCT）的研究发现[15]，支架置入情况不佳是接受BRS治疗的患者发生早期ST的主要原因，具体表现为病变覆盖不完全、支架丝贴壁不良、BRS重叠段过长等。Cuculi等[8]认为，BRS术后发生早期ST的患者，有50%归因于手术相关因素（如支架与血管尺寸不匹配、支架膨胀不全、地理丢失）。Floré等[16]分析了1例发生亚急性ST的患者，认为术中偏心斑块脱垂、BRS膨胀不全等都是该患者发生亚急性ST可能的机制。以上研究或个案报道表明，BRS术后早期ST的发生或多或少与手术相关因素，如支架与血管尺寸不匹配、病变覆盖不足、支架膨胀不全、贴壁不良、术中血管损伤等有关。

2.4　抗血小板治疗相关因素

过早中断双联抗血小板治疗（DAPT）是DES术后发生ST的强预测因子[17]。在BRS时代，类似结论也被多个案例验证[13，18]。另外， Miyazaki等[12]报道了 1 例 STEMI患者置入Absorb BVS后出现急性ST的案例，术前半小时给予阿司匹林负荷剂量及60 mg普拉格雷抗凝。术后2小时，患者复发胸痛，造影证实急性ST形成。该例患者的血小板抑制不佳（普拉格雷使用2小时内仅50%的STEMI患者能实现完全的血小板抑制）是除病变本身和支架因素以外发生急性ST的主要原因。

2.5　支架相关因素

BRS的设计及机械性能与术后早期ST不无干系。同DES相比，BRS更厚的支架丝（约150～180 μm）容易突入管腔扰动血流，造成血液层流丢失，形成振荡剪切应力区，从而促进血小板激活引起支架丝周围血栓级联反应[19]。动物实验发现，BRS术后的急性炎性刺激也在早期ST中起到推波助澜的作用[20]。而受支撑力限制，BRS弹性回缩是造成早期ST无法回避的因素之一。Ho等[18]报道中的患者虽坚持规范化DAPT，但术后一周仍出现了BRS节段内ST，OCT比对发现支架膨胀不全可能与BRS弹性回缩相关。Tomaniak等[13]也报道了1例接受Absorb BVS治疗的患者，术后36小时的OCT发现支架段被混合血栓阻塞，支架最小管腔面积较术后即刻明显减小，研究者怀疑支架弹性回缩可能是早期ST的促发因素。因此，实际使用时，BRS的弹性回缩、重叠置入（overlapping）、支架丝突入管腔等需引起介入医生严密关注。

3　BRS早期ST的处理与预防

目前，尚无BRS术后ST的治疗共识。对于早期ST的处理，大多可通过血栓抽吸或球囊扩张的方式尽快恢复血流灌注。对于术中BRS断裂或出现冠状动脉夹层，补救性置入DES是较好的选择。但鉴于每位患者早期ST形成机制不同，故需考虑“个体化”的原则，最终的治疗方案应综合影像学发现和临床情况来定。

BRS与现有DES的置入方法并不相同，优化BRS置入对预防早期ST发生的意义重大。首先，接受BRS治疗的患者必须经过严格的病变准备和充分后扩张。IT-DISAPPEARS研究（NCT02004730）中，97.9%和96.8%患者进行了病变预处理和后扩张操作，因而早期ST的发生率达到了与新一代DES相当的低值（0.6%）。研究者总结认为正确的置入策略是BRS用于复杂病变患者安全性的重要保证。其次，BRS叠置具有促血栓作用，故应尽量减少BRS叠置的长度，以1mm为佳。最后，多个专家共识[21，22]指出应充分发挥血管内超声、OCT等在精准评估病变、选择合适器械、判断置入效果（膨胀、贴壁、有无断裂、血管壁损伤）中的优势，指导BRS用于介入手术。

严格的DAPT管理有助于减少BRS术后ST的发生。目前临床上推荐BRS术后至少维持6个月的DAPT，但也有专家根据TROFI II等研究（NCT01986803）结果强调，接受BRS治疗的ACS患者应至少持续12个月DAPT。氯吡格雷低反应的患者，可考虑使用替格瑞洛等新型抗血小板药物，对于那些无法严格坚持DAPT的患者，则不建议置入BRS治疗。

4　总结

较高的早期ST发生风险在一定程度上引起了介入专家对于BRS安全性的担忧，但好在其往往与患者、病变、操作、器械、术后抗凝抗血小板治疗等因素有关，具有可预防性和可控性。为避免BRS术后早期ST的发生应从其诱发因素着手，选择合适的患者和病变、遵循BRS操作原则、严格进行DAPT等都是减少BRS术后发生早期ST的重要途径。同时，也期待随着器械及手术技术的改进和发展，例如研发更薄支撑力更强的BRS，推出更规范的操作原则，BRS术后早期ST的发生率能进一步降低，达到与新一代DES相媲美的程度。

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