建立增生性瘢痕动物模型的研究进展

张 燕 海洪宇 王 莹

（1.新疆维吾尔自治区疾病预防控制中心，新疆乌鲁木齐 830002；2.新疆石河子高级中学，新疆石河子 832000）

皮肤组织受到创伤后，其修复形式包括再生及瘢痕两种，其中瘢痕则包括正常瘢痕和病理性瘢痕。不高于皮肤表面的瘢痕为正常瘢痕，病理性的瘢痕则可能因为组织在修复过程中细胞外基质的过度增殖及沉积而产生的高于正常皮肤的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，增生性瘢痕从发生部位和病变程度上来讲，不同程度的影响外观及正常机能。在临床上导致增生性瘢痕形成的机理尚未完全明确，通过各种手术治疗方法及其他非手术的治疗方法进行瘢痕修复也未能完成，在基础研究中需要建立增生性瘢痕实验动物模型，以期为探索其病理发展过程及治疗方案、药物评价等科研工作提供基础。

1 裸鼠增生性瘢痕模型的建立研究进展

1985年，Shetlar等科学家将患者的瘢痕疙瘩皮肤组织去除上皮后切成小块通过手术的方式移植到裸鼠的背部皮下，移植后的人瘢痕组织在裸鼠皮下存活并保持了原有的病理特征及形态结构特点。Kischer等科学家在此基础上，将患者的增生性瘢痕及瘢痕疙瘩显著增加移植体积及延长观察时间后发现，裸鼠皮下的移植瘢痕体积虽然有不同程度的缩减，但是其组织结构、特性并没有发生改变。至此，裸鼠皮下移植人增生性瘢痕及瘢痕疙瘩模型建立获得肯定。但是去除增生性瘢痕的表皮移植至裸鼠皮下，并不能完全模拟人类增生性瘢痕的生长及变化环境，对研究创伤愈合及瘢痕的病理过程有很大的局限性。随后，Robb等和徐斌等人尝试将未去除上皮组织的增生性瘢痕组织移植至裸鼠背部或体表，结果表明在8周至32周内，移植的瘢痕组织不但可以维持原有的组织学形态，而且与去除上皮移植的瘢痕组织相比能在裸鼠身上保留更长的时间。这种移植增生性瘢痕裸鼠模型，在实际科研应用中，存在有很多的局限性，首先表现在增生性瘢痕是从患者直接移植到裸鼠身体上的，不是动物自身产生的，不同的体环境影响实验动物模型的应用，而且裸鼠自身免疫缺陷对瘢痕的形成有很大的影响。其次，移植到裸鼠身体的增生性瘢痕组织在移植成活后的一定时间内，都会出现萎缩吸收情况，这与增生性瘢痕在人身上的持久存在并且增生有显著区别。再次，这种移植方式是要临床患者的增生性瘢痕组织或瘢痕疙瘩，在建模时，材料来源受限，而且不同来源导致移植的组织差异性较大，降低实验的可重复性。

截至目前，科学家观察发现增生性瘢痕及瘢痕疙瘩似乎是人类皮肤组织特有的病理学改变，为建立更好的一致性的增生性瘢痕动物模型，Robb等、李刚等、Zeplin等科学家在前人的研究基础上，尝试将人类的全厚正常皮肤移植至裸鼠，然后对移植存活的皮肤通过制备烧伤创面，发现其在愈合过程中出现与人类增生性瘢痕及瘢痕疙瘩相似的形态特点及组织结构。但是人群增生性瘢痕的出现是有很大的个体差异的，此类实验动物模型并不能完全模拟，而且人体的个体差异也影响建立动物模型的稳定性。

2 兔耳增生性瘢痕模型的建立研究进展

1997年，Morris等人在实验中发现，实验兔耳腹侧出现创面后，愈合过程中局部出现增生性瘢痕，与人类增生性瘢痕相似，1998年，李荟元等人进一步的复制了Morris的兔耳增生性瘢痕模型后，并对此动物模型的增生瘢痕胶原含量、蛋白表达等项目做了详细研究。随后，李希军等人通过进一步实验，认为兔耳的软骨组织可以影响增生瘢痕的出现及形态体积。通过对兔耳增生性瘢痕模型的研究，科学家发现，兔耳增生性瘢痕不能模仿人体长期存在的瘢痕，而且瘢痕出现的大小、部位局限性很大，最关键的是，兔耳增生性瘢痕与其耳软骨受创有一定的关系，和人类出现增生性瘢痕涉及真皮组织有很大不同，在增生性瘢痕的形态及厚度上都与人类的瘢痕有显著区别。

3 猪增生性瘢痕模型的建立研究进展

1972年，Sliverstein等人发现在杜洛克猪与人类相似的增生性瘢痕，随后科学家们纷纷对其分子生物学、组织生理学进行系统的研究。2006年，梁智等人提出通过合理的实验设计，可以在杜洛克猪成功地形成增生性瘢痕。同年，Cuttle L等人利用开水接触的方法，建立猪深Ⅱ度的烧伤，成功创建增生性瘢痕模型。Singer等人，Liu P等人在约克郡猪身上采用热铝棒、热铜棒接触烧伤的方式，同样制作出增生性瘢痕猪模型。以小型猪为基础建立增生性瘢痕模型，由于猪的皮肤与人类的极为相似，可以很好地模拟人类增生性瘢痕，但是烧伤出现的瘢痕会逐步变薄至愈合，与人类的瘢痕还是有很大不同，而且小型猪的实验成本较高，饲养及日常管理都对研究者来说有很大的局限性。

4 组织细胞学培养模型的建立研究进展

各种实验动物增生性瘢痕模型在建立方式及效果评价中，均未达到与疾病相似性好、可重复性高适用的理想实验动物模型，近年来，随着组织细胞工程学的发展，科学家们通过组织细胞工程培养成功地建立了增生性瘢痕及瘢痕疙瘩模型。Butler等人通过组织细胞工程培养建立了体外瘢痕疙瘩模型，实验表明，在体外采用细胞培养的手段建立瘢痕疙瘩模型的成纤维细胞来源、胶原沉积、皮肤皱缩增厚等结果，与人体的增生性瘢痕生物学生长特性较为一致，在实验动物增生性瘢痕模型缺乏的情况下，组织细胞工程培养为实验研究提供了新的解决思路。组织细胞培养瘢痕模型的建立，要求细胞外基质能够具有很好的组织相容性、人工可控的生物降解性及高孔隙度的类海绵结构，但是这种培养方法建立的瘢痕模型，仅能研究增生性瘢痕特性，无法模拟人体创伤愈合时产生增生性瘢痕的病理过程。