冠心病患者血运重建后心脏性猝死的研究进展

2018-01-22史博群刘德敏综述崔炜审校

中国循环杂志 2018年11期

史博群、刘德敏综述，崔炜审校

1 心脏性猝死的流行病学

缺血性心脏病是导致心脏性猝死（SCD）最常见的结构性心脏病[1]。在来源于四项队列研究的37 555例非ST抬高的急性冠状动脉综合征的患者中，SCD的年发生率为1.18/100，发生率与随访时间呈正相关，在第6个月、第18个月和第30个月，SCD的累计发生率分别为0.79%、1.65%和2.37%[2]。在血运重建的时代，虽然急性心肌梗死（AMI）后SCD的发生率有所降低，但其占全因死亡率的构成比仍然高达24%～40%，依然是AMI后最常见的死因[3]。CREDO-Kyoto注册研究[4]揭示血运重建的方式对于SCD的发生率没有影响。一项欧洲研究纳入德国和芬兰共2 130例AMI患者，其中1 004例患者（47%）接受了优化的治疗（定义为血运重建术、β受体阻滞剂、阿司匹林、他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂），SCD的发生率（1.2%）显著低于没有接受这些治疗的患者（3.6%），其中血运重建的影响最大[5]。STICH研究[6]中1 411例接受冠状动脉旁路移植术（CABG）的缺血性心力衰竭患者的数据显示，在30天、90天、6个月、1年、3年和5年，SCD的累计发生率分别为0.4%、1.2%、2.0%、2.8%、6.1%和8.5%。

2 心脏性猝死的发生机制和危险因素

血运重建后SCD发生的主要机制包括：（1）斑块破裂、栓塞等引起的急性心肌缺血，从而导致早期细胞膜电活动不稳定，出现恶性心律失常；（2）急性心肌缺血稳定后形成瘢痕，心室重构后导致复极不一致，引起恶性心律失常；（3）心脏机械性猝死，包括心脏破裂，从而引起心脏的电机械活动分离[1]。VALIANT研究[3]中的105例SCD患者，54例推测为心律失常引起；另外51例患者为急性心肌缺血，其中13例发生心脏破裂，提示心脏机械性猝死。约25%的SCD表现为可电击心律，但近期的研究显示由于心脏停搏和无脉电活动相关的SCD增加，SCD的类型发生了巨大的转变，可电击心律在过去30年下降了约70%[7]。

尽管过去的30年对SCD的认识和预防取得了长足的进步，但是SCD的预防依然任重而道远[8]，因为SCD常常发生在没有严重心脏病或者并不是“高危”的患者中[9]。目前尚无公认的预测SCD风险的评分系统。冠心病患者SCD危险分层可参考的指标包括室性心律失常解剖学基质的指标，电生理改变和自主神经功能改变的指标以及其他指标。临床上可通过检测左心室射血分数（LVEF）、电生理指标（如QT间期延长、恶性室性心律失常史、监测到室性心律失常）、心脏磁共振成像（CMR，检测梗死面积、有无晚期增强）对患者进行SCD危险分层[3,10]。

2.1 解剖学基质的指标

Zaman等[11]学者的研究显示 AMI后早期用于SCD危险分层的最理想的LVEF截断值为35%。LVEF＜35%的患者发生死亡或者心律失常的风险较高，从植入型心律转复除颤器（ICD）的预防性植入中获益更大。目前ICD的植入过度依赖于LVEF＜35%这一指标，在美国ICD每年只有5%得到适当的触发，而且80%的SCD发生在LVEF保留的患者中[12]，从ARIC研究和CHS研究中得到的数据显示，心脏超声中与SCD相关的指标还包括二尖瓣环钙化，二尖瓣左心室舒张早期快速充盈的充盈峰/左心室舒张晚期快速充盈的充盈峰（E/A）＞1.5或者＜0.7，左心室质量增加及左心房直径增加[13]。

疤痕和心肌组织异质性的存在与室性心律失常相关，而室性心律失常被认为是SCD的主要原因。CMR做为一种非侵入性的成像方式，可将心肌疤痕变得量化和可视化。CMR边界区晚期钆增强可作为室性心律失常的独立预测因子[12]，但不同的算法会影响预测价值[14]。

核素扫描在预测高危SCD患者上也具有很大的潜力，目前的研究主要集中在心脏自主神经的成像上。123I-间碘苄胍（MIBG）是去甲肾上腺素类似物，是研究最多的示踪剂，可以识别出慢性心力衰竭患者中SCD低危人群。心脏神经元成像已被证明较LVEF和纽约心脏协会（NYHA）心功能分级以及各种心电图参数预测SCD的价值更胜一筹[15]。

2.2 电生理改变的指标

体表心电图的异常可能与SCD高风险相关，包括：静息心率增快、除极化异常、复极化异常[16-18]。除极化异常包括病理性Q波，QRS波群时限延长，QRS波群碎裂化[19]，左心室高电压等。复极化的异常包括QT间期延长，QT离散度增加，早期复极[20]及QRS-T向量间的角度改变等。Tikkanen等[21]研究发现T波倒置、QRS-T向量之间的角度改变，伴随T波波峰到结束间隔延长的人群发生SCD的风险将增加2到3倍。

2.3 自主神经功能改变的指标及其他指标

自主神经系统在SCD的发生中起着重要作用[22]，交感神经活动增强是导致心室纤颤或室性心动过速（室速）的重要原因之一[23]。自主神经功能状态的测定包括心率变异性、心率震荡及压力感受器的敏感性。血运重建可预防冠心病患者SCD的发生，而再发心肌梗死以及再住院是冠心病血运重建后发生SCD的重要危险因素[2]。

高龄、糖尿病、肾小球滤过率降低、外周动脉疾病、亚洲人种、男性、高Killip心功能分级与SCD显著相关[2]。冠心病患者血运重建后发生SCD的心脏外因素包括动脉粥样硬化性疾病相关的合并疾病（如慢性肾病[24]、糖尿病等）。因此还要关注动脉粥样硬化的相关危险因素。

Kunutsor等[25]探讨了纤维蛋白原和SCD的关系，结果显示纤维蛋白原与SCD风险成对数线性关系。人们已经认识到遗传性心律失常及心肌病与相关基因的关系，但是获得性心脏病患者发生SCD与基因的关系尚不十分明确，CXADR及BAZ2B基因可能与此相关[26]。

3 心脏性猝死的预防策略

冠心病患者血运重建后SCD预防策略包括两方面，一方面减少缺血和心肌梗死再发，另一方面对没有缺血因素的快速性心律失常进行干预——射频消融及ICD。而目前认为可以减少冠心病患者血运重建后SCD的措施包括：药物治疗，ICD以及可穿戴式除颤仪（WCD），射频消融及再次血运重建[27,28]。

3.1 药物治疗

患者猝死与心肌梗死再发密切相关，因此通过药物治疗降低心肌梗死再发风险可降低患者SCD风险。但仍有25%～35%的AMI患者在接受治疗之前就发生了SCD。

3.1.1 β受体阻滞剂

除非有绝对禁忌，β受体阻滞剂是减少AMI后SCD发生的药物基石之一，应常规使用[1]。

3.1.2 他汀类药物

STICH研究表明，他汀类药物可降低CABG患者的SCD风险[6]。Lee等[29]的最新研究显示，对于接受支架治疗的患者，支架内内皮覆盖后，仍然可以出现新的动脉粥样硬化，其在晚期支架内血栓形成中的占比达到1/3左右，提示对于接受支架治疗的患者，他汀类药物治疗不仅能够稳定非支架部位的斑块，还可起到减缓支架内新生动脉粥样硬化形成的作用。

3.1.3 醛固酮受体拮抗剂

依普利酮能够减少AMI后左心室功能减低患者SCD的发生率[28]。Bapoje等[30]对2012-03-30以来发表的8项临床研究进行了荟萃分析，结果显示醛固酮受体拮抗剂能降低左心室收缩功能不全患者SCD的发生风险。

3.1.4 抗心律失常药

在AMI的早期因为交感神经的激活使得抗心律失常药致心律失常的风险增高。尽管有上述风险，抗心律失常药在心肌梗死后心律失常的治疗，尤其是ICD植入后SCD的预防中起到了一定的补充作用（例如胺碘酮能减少设备激活，预防心房颤动[27,31]），而抗心律失常药物的致心律失常风险可以通过结合β受体阻滞剂降低[32]。

3.2 ICD及WCD

荟萃分析显示，对于左心室收缩功能减低的心力衰竭患者，ICD预防SCD发生的效果显著优于药物治疗[33]。ICD预防SCD可分为二级预防和一级预防。二级预防，是指对于接受血运重建后的冠心病患者，既往因不可逆的病因发生过严重的恶性室性心律失常推荐植入ICD[34]。SCD幸存者再发室速或心室颤动（室颤）的风险增加[9]。植入ICD是公认的有效措施。一级预防，是指对于血运重建后合并危险因素的冠心病患者进行干预，目前可能存在一些问题[34]。Friedman等[35]对 MADIT-I，MADIT-II，DEFINITE，SCD-HeFT等 4个随机对照试验进行了汇总分析，结果表明ICD作为一级预防能减少NYHA心功能分级Ⅱ级患者的死亡率，对于NYHA心功能分级Ⅲ级患者的作用尚不明确，需要更进一步的危险分层工具来决定是否要对NYHA心功能分级Ⅲ级患者进行ICD一级预防。美国心脏协会（AHA）指南主要根据DINAMIT和IRIS研究推荐：（1）AMI未行血运重建的患者，40天内不推荐植入ICD；（2）AMI患者血运重建后3个月内不推荐植入ICD[36]。这两个研究证实ICD的植入能显著降低SCD的发生率，但是却增加了非心原性死亡的发生率，未能够降低全因死亡率[28]。事实上，对于AMI患者，在以上两个时间段内发生SCD的风险最高[28]，此时，可给予WCD[37]。欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐在AMI发生40天内可以考虑给部分高危患者使用ICD或WCD，包括不充分血运重建、预先存在的LVEF减低、急性冠状动脉综合征发病后48小时出现心律失常、多形性室速或室颤[38,39]。近期进行血运重建的冠心病患者发生SCD的风险较高，但可能随着时间或者左心室功能的改善风险有所降低，对于这些患者使用WCD也是合理的[37]。

ICD在降低SCD和全因死亡率的有效性和安全性均已被证实，然而现有的ICD植入建议尚未完全转化为临床实践。执行现有临床指南的主要障碍包括医生相关知识的空白，缺乏有效的筛选工具，以及患者对ICD的接受和理解[40]。我国将ICD用于SCD的预防与美国相比有很大差距，冠心病患者血运重建后SCD没有得到应有的重视[41]。

Friedman等[42]对100例接受ICD一级预防的患者进行了1年的随访，证实当ICD程控良好时，双腔ICD和单腔ICD的不恰当放电均很罕见，常规使用双腔ICD不能减少不恰当放电的发生且不能提高生活质量。在SCD-HeFT研究[43]中，双除颤线圈与单除颤线圈相比无明显获益，因此提倡单除颤线圈植入以减少慢性铅并发症。Hu等[44]对涉及2 594例患者的9项临床研究进行荟萃分析发现，在SCD的二级预防上，双腔ICD与单腔ICD相比除了更多的铅相关并发症，在获益及并发症方面无显著差异。

3.3 射频消融

Abhilash等[45]总结了规模较大的评价ICD能否减少血运重建后死亡率的随机实验，研究显示，与未植入ICD的患者相比，植入ICD可显著降低SCD风险，但仍然有较高的残余风险。提示在SCD的预防上不能完全依赖于ICD。对于缺血性心脏病，由于随时可能出现缺血状况，ESC指南不推荐单独进行射频消融，需要与ICD植入同时进行。ESC指南认为反复发生室速、室颤或电风暴的患者尽管接受了完全血运重建和优化的药物治疗，仍应当考虑在专业的消融中心接受射频消融后植入ICD[38]。具体来说，存在以下情况之一的患者均推荐导管消融：与心肌瘢痕相关的无休止发作的室速或电风暴，应采用导管消融治疗；对已植入ICD的患者，由持续性室速引起的反复电击，可采用导管消融治疗；对已植入ICD的患者，发生第1次持续性室速后，可考虑采用导管消融治疗。

3.4 血运重建

血运重建降低冠心病患者SCD的风险[46]，血运重建后应当通过一系列措施降低支架内血栓的风险从而预防SCD，包括识别支架内血栓的高危因素，选择合适的支架，优化植入技术，优化围手术期抗栓治疗，确定双联抗血小板治疗的强度及时间，确定口服抗凝剂的使用及时间，积极的降胆固醇治疗等[47]。当器械和设备治疗效果不理想时，可以进行再次血运重建预防新的缺血发生。