药物和器械治疗后慢性心力衰竭患者峰值摄氧量预测预后节点的改变

刘冰洋综述，黄洁、郑哲审校

虽然药物和器械治疗等新近治疗方法明显提高慢性心力衰竭（CHF）患者生存率，但其整体预后仍然较差。欧洲最新的调查数据显示， CHF患者的全因1年死亡率和住院率分别为7.2%和31.9%[1]；美国的一项调查结果显示无症状或症状轻微的CHF患者的1年死亡率为29.6%，较1999年的31.7%略有下降[2]。心肺运动试验（CPET）是目前临床对可活动CHF患者的整体功能状态和预后进行评估的唯一公认的量化指标，在CHF患者预后评估和治疗策略选择，如心脏移植患者的筛选方面具有指导作用[3]。大量的临床研究表明CPET的核心参数峰值摄氧量（PVO2）及峰值摄氧量预计值百分比（% pPVO2）等指标预测CHF患者预后的作用优于纽约心脏协会（NYHA）心功能分级、左心室射血分数（LVEF）、脑钠肽（BNP）、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）等传统评估方法[4-6]。随着血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂和螺内酯等药物治疗，以及植入型心律转复除颤器（ICD）和心脏再同步化治疗（CRT）等器械治疗方法的推广，既往的PVO2预后评估节点是否仍然适用，是临床急需考虑的问题。本文就现代治疗方法对PVO2等指标评估CHF患者预后的作用的影响进行综述，以满足临床应用的需要。

1 药物和器械治疗措施对峰值摄氧量评估慢性心力衰竭患者预后作用的影响

PVO2作为衡量CHF患者心肺功能的“金标准”，是死亡等严重心血管事件的独立预测因子，其预后评估作用早在30年前已在临床得到验证，且受到国内外学者的广泛认同。1991年，Mancini等[7]研究发现 PVO2≥ 14ml/（kg·min）的CHF患者1年及2年的生存率可达到94%和84%；而PVO2＜14 ml/（kg·min）且未接受心脏移植的患者1年及2年的生存率分别为47%和32%。1993年心脏移植受者指南推荐：PVO2≤14ml/（kg·min）的CHF患者可考虑行心脏移植术，PVO2≤10ml/（kg·min）的CHF患者应直接列入心脏移植候选队伍，PVO2＞14ml/（kg·min）且不存在症状性室性心律失常、心肌缺血等合并症的CHF患者可暂不考虑接受心脏移植。继而 Osada等[8]研究证实PVO2＞14 ml/（kg·min）、10 ml/（kg·min）＜PVO2≤ 14 ml/（kg·min）和 PVO2≤ 10 ml/（kg·min）的 CHF患者3年生存率分别为（93±2）%， （68±5）% 和（75±9）%，但只有 PVO2＞14 ml/（kg·min）组与 PVO2≤ 14 ml/（kg·min）组患者的生存率差异具有统计学意义。因此PVO2=14 ml/（kg·min）成为既往评估CHF患者不良预后的界值。

1.1 β受体阻滞剂的使用对峰值摄氧量评估慢性心力衰竭患者预后作用的影响

多项研究均证实长期使用β受体阻滞剂可以改善心力衰竭患者生存率（1年生存率由69%提升至92%，3年生存率由48%提升至71%）[9]。Witte等[10]研究证实，β受体阻滞剂治疗组的CHF患者的死亡率明显低于无β受体阻滞剂治疗组的患者（17% vs 37%，P=0.005），但无论是否接受β受体阻滞剂治疗，随访期死亡患者的PVO2值均低于存活者，其 PVO2分别为（17.5±4.0 ） ml/（kg·min）和（20.6±5.7） ml/（kg·min），P=0.0015。因此，在β受体阻滞剂广泛使用后，PVO2仍是CHF患者预后预测作用最强的CPET参数，但既往的死亡率数据可能不能准确的反应CHF患者的预后情况，PVO2对CHF患者的预后评估节点需要重新考虑。一项研究显示对于PVO2相同的患者，使用和不使用β受体阻滞剂患者1年的终点事件发生率分别为16%和34%（P＜0.001）[11]；Peterson等[9]对540例CHF患者的研究证实，PVO2≥12 ml/（kg·min）且使用β受体阻滞剂的CHF患者1年和3年的无事件生存率均高于接受心脏移植的患者，此类患者不能在心脏移植中得到生存获益；而PVO2＜14 ml/（kg·min）且未使用β受体阻滞剂的CHF患者的3年生存率低于接受心脏移植的患者，此类患者可在心脏移植中获益，系列研究成果被应用于2006年及2016年心脏移植患者入选指南：对于不能耐受β受体阻滞剂的患者，以PVO2≤14 ml/（kg·min）为界限用以指导移植入选标准；对于使用一种β受体阻滞剂的患者，以PVO2≤12 ml/（kg·min）为界限用以指导心脏移植入选标准。

1.2 心脏再同步治疗的使用对峰值摄氧量评估慢性心力衰竭患者预后作用的影响

CRT治疗可以降低有适应证的CHF患者的死亡率，其对PVO2预测不良预后作用的影响也受到广泛关注。Cleland等[12]研究证实有接受CRT治疗适应证的CHF患者接受CRT治疗的事件发生率（39% vs 55%;风险比0.63， 95%CI：0.51～0.77，P＜0.001）和死亡率（20% vs 30%;风险比 0.64，95%CI：0.48～0.85，P＜0.002）均低于内科药物治疗的患者。Kuniyoshi等[13]研究表明CHF患者接受CRT治疗初始和3个月后的PVO2分别为（12.9± 2.8）ml/（kg·min） vs （16.5±3.9）ml/（kg·min）， P＜0.05；Arora等[14]研究发现，接受 CRT治疗的CHF患者的基线、6个月、12个月的PVO2值分别为（11.0±2.5）ml/（kg·min）、（12.0±4.1 ）ml/（kg·min）和（12.2±3.5）ml/（kg·min），其中，基线 PVO2较低（PVO2小于预计值的40%）的患者改善尤其明显；Jaussaud等[15,16]多项研究也证实CRT治疗可以改善CHF患者的PVO2绝对值；然而研究结果并非一致，Beshai等[17]提出，CRT可以改善伴有QRS间期延长（≥120 ms）的CHF患者的PVO2值，对QRS间期正常的CHF患者的PVO2没有明显影响；COMPANION试验[18]中有关CHF患者CRT治疗的临床事件发生率与PVO2绝对值关系的部分显示，最佳药物治疗（OPT）+ CRT治疗组患者组内比较， PVO2在 3 个月 [1.13ml/（kg·min），P＜0.05]和 6个月 [1.26 ml/（kg·min），P＜0.05]是的显著升高；而最佳药物治疗组未观察到明显改善；但二组治疗方法的组间比较，PVO2绝对值的改善未达到统计学差异（3个月P=0.51，6个月P=0.08）；进一步探索OPT + CRT组患者中PVO2与临床事件（死亡时间、死亡或首次住院时间、死亡或首次因CHF住院时间）的关系得出，基线PVO2＜12.5 ml/（kg·min）的患者死亡风险增加3倍，而基线PVO2≥12.5 ml/（kg·min）的患者死亡或首次住院风险比例下降34%，死亡或首次因CHF住院的风险比例下降58%。因此，CRT治疗可以改善CHF患者的PVO2绝对值，但现有证据提示CRT治疗对PVO2评估CHF患者预后预测无影响，因此在2016年心脏移植入选指南中，建议CRT器械治疗不改变既往推荐的PVO2风险评估节点。

2 峰值摄氧量预计值百分比的应用价值

研究证实在健康人群中，PVO2值随着年龄的增加而下降；相同条件下，男性的PVO2值高于女性，因此，根据年龄、性别校正的%pPVO2能更准确的反映受试者的心肺功能，进一步研究证实%pPVO2对CHF患者的预后具有预测作用，且不劣于PVO2绝对值，可作为PVO2评估预后的补充。Stelken等[19]通过对181例CHF患者的观察发现% pPVO2≤50%的患者1年及2年生存率分别为74%和43%，而% pPVO2＞50%患者的1年及2年生存率分别为98%和90%（P=0.001）。继而Di Salvo等[20]研究证实%pPVO2≥45%（P=0.01）是CHF患者生存率的独立预测因素，与总生存率（P=0.02）和无事件生存率（P=0.05）均显著相关，而 PVO2绝对值与二者无显著相关性（P=0.44和P=0.93）。随后，Osada等[8]研究指出，PVO2≤14 ml/（kg·min）的CHF患者在经过合适的内科治疗后，56%的患者PVO2较前改善且2年生存率可达到100%；进一步研究发现 PVO2≤ 14 ml（kg·min）合并 % pPVO2＞50% 的患者 3 年生存率为（91±5）%，与 PVO2＞14 ml/（kg·min）的患者的3年生存率（93±2%）相当,而PVO2≤14 ml/（kg·min）合并% pPVO2≤50%的患者3年生存率最差（61±5）%。因此，心脏移植候选指南推荐，对于女性患者，可以考虑使用PVO2联合%pPVO2≤50%指导心脏移植入选标准。即当CHF患者PVO2≤14 ml/（kg·min）时，应进一步计算其 %pPVO2；合并%pPVO2≤50%的患者应优先考虑心脏移植；Keteyian等[21]研究指出，在CPET测量参数中，% pPVO2和PVO2对成人慢性心力衰竭患者预后的预测作用相似（Waldχ2：141 vs 130）。然而青少年CHF患者是较为特殊的人群，不能用成人的评估方法及节点评估其预后，Lytrivi等[22]证实% pPVO2＜44%的双心室循环的青少年（6～20岁）CHF患者的死亡及恶化风险是%PVO2≥44%的青少年患者的 5 倍（风险比 =5.1；95%CI： 1.9～13.5；P＜0.001），因此 %pPVO2可用于双心室循环的青少年CHF的预后评估。

3 峰值摄氧量、峰值摄氧量预计值百分比参与的慢性心力衰竭预后评估模型

3.1 心力衰竭生存评分模型在慢性心力衰竭患者预后评估中的价值

目前已有的多项CHF预后评分模型均包含PVO2或%pPVO2，其中心力衰竭生存评分（HFSS） 的应用最为广泛。

HFSS是包含PVO2在内的7项常规检查指标组成的CHF预后评估模型，随着β受体阻滞剂、螺内酯、ACEI等药物和CRT、ICD等器械治疗方法的推广，HFSS 在CHF患者预后的评估中仍具有重要意义。Koelling等[23]证实，对于使用或未使用β受体阻滞剂的CHF患者，HFSS评估2年事件发生的曲线下面积（AUC）分别为0.78±0.04和0.80±0.03，无显著性差别。Goda等[24]对接受CRT、CRT-D和ICD的715例CHF患者的HFSS评分和PVO2数据进行了回顾性分析，结果显示HFSS评分在评估10 ml/（kg·min）＜PVO2≤14 ml/（kg·min）的中危患者和 PVO2＞14 ml/（kg·min）的低危患者的 1年死亡风险方面较PVO2更有优势， AUC分别为：0.72 vs 0.65，P＜0.001；进一步对患者2年的事件发生风险进行评估（AUC：0.70 vs 0.62，P＜0.001）也得到类似结论[25]。Weidner等[26]在Goda研究的基础上对318例CHF患者（其中308例接受β受体阻滞剂治疗，274例接受ICD治疗）的研究证实HFSS低（≥8.10）、中 （7.20～8.09）、高 （≤7.19）风险组的患者1年无事件生存率分别为70%、57%和37%，与Goda的研究结果类似。Butler等[27]研究证实，约55%的PVO2处于12 ml/（kg·min）至 14 ml/（kg·min） 之间患者的 HFSS 评分处于低危分层，其1年无事件生存率可达88%。因此，2016年心脏移植患者入选指南推荐，在CHF患者PVO2值处于需接受心脏移植干预的界值边缘时（即 12 ml/（kg·min） ＜PVO2＜14ml/（kg·min），应该使用HFSS进一步评估患者预后情况，以决定是否进行心脏移植。

3.2 MECKI评分在慢性心力衰竭患者预后评估中的价值

Agostoni等[28]对2 716例收缩性CHF患者数据进行观察，中位随访时间为1 041天，最终确定6个与预后相关的独立因素：血红蛋白、血钠、肾功能（肾小球率过滤）、左心室射血分数（UCG获得）、%pPVO2、二氧化碳通气斜率（VE/VCO2slope），根据这六项指标建立MECKI评分，使用MECKI评分预测终点事件的AUC值分别为1年内 0.804 （0.754～0.852），2年内0.789 （0.750～0.828）, 3年内0.762 （0.726～0.799），4年内0.760 （0.724～0.796） ；根据评分预测2年内的事件发生率与观察的两年发生率基本相符（Hosmer Lemeshow检验，P=0.36）。近年，Corra等[29]在不同的CHF人群中再次验证了MECKI评分的预后评估作用。因此，在评估CHF患者心原性死亡和紧急心脏移植风险方面，MECKI评分是一种简单、可行、容易计算且已经过验证的预后评估模型。

综上所述，以上模型均可预测CHF患者的预后，HFSS作为PVO2的补充应用已逐步推广，MECKI评分的预后评估作用也已得到验证，但如何选择最优模型，仍需要进一步探索。

4 峰值摄氧量的检查时机选择和重复时间

原则上，所有可能耐受运动试验的CHF患者均应接受CPET检查，但其最佳时机目前尚无定论。Tabet等[30]对来自两个心脏康复中心的患者的研究证实完成康复运动（ETP）训练后的CHF患者的PVO2较前有所改善，且改善后的PVO2对预后的预测价值更优（AUC：0.79±0.03 vs 0.64±0.04, P＜0.0001）。

此外，CHF患者CPET测量参数并不是一成不变，对于临床症状稳定的患者，应每隔2～4年重复CPET试验。Lund等[31]对227例CHF患者评估PVO2值后间隔大于60（352±238）天再次评估其PVO2值，发现从低危分层恶化为中危或高危分层的患者生存率低于维持在低危分层不变的患者（P＜0.001），从高危或中危分层改善为低危分层的患者生存率倾向高于维持在高危或中危分层的患者（P＜0.16）。由此可知，连续监测CHF患者PVO2与预后相关，且每次重复检查都应与既往检查结果做对比，注重其动态演变。对于已经列入心脏移植候选名单的患者，建议每隔3～6个月重复CPET检查评估疗效。对于临床症状或实验室检查提示病情恶化的患者，应立即重复CPET检查，重新评估心肺功能。如果CPET参数应用于干预效果的评估，其重复时间应根据相应干预措施的预期起效时间而制定。

5 小结

总之，随着CHF患者的治疗方法的不断改进，CPET作为评估其预后的唯一量化指标，在精准医学时代，需要更多的临床研究对 PVO2的界值、影响因素、与其他评估方式的联合应用、在其他疾病中的作用等方面进行进一步的探索，以最大化的发挥其作用，使更多的患者受益。

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