冠心病合并心房颤动患者脑卒中防治的临床特点及相关进展

王宇彬综述，吴永健审校

作者单位：100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 冠心病中心

有研究显示，心房颤动在急性冠状动脉综合征（ACS）行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者中占5%～21%[1]，PCI术后需要抗凝治疗的患者包括：心房颤动、肺栓塞、下肢深静脉血栓、机械瓣换瓣术后等占20%～30%，应用阿司匹林+氯吡格雷可以预防支架内血栓 ，但如果不应用抗凝药物，血栓性脑卒中仍然会增加[2]。联合应用抗凝和抗血小板治疗，每年致命性和非致命性出血风险可达4%～16%[3]，华法林+阿司匹林+氯吡格雷三联抗血小板治疗1个月内出血风险为2.2%，1年内出血风险为4%～12%[4]，可见三联抗栓策略在减少栓塞的同时，也随着治疗时间的延长而增加出血风险。2016年我国PCI达到66万余例，伴有心房颤动患者达到3～6万例，因此，对于此类患者规范化管理是临床亟待解决的问题。

1 冠心病与心房颤动

研究显示，≥65岁老年急性心肌梗死患者的心房颤动发生率达22.1%[5]，冠状动脉旁路移植术（CABG）的血管数目越多则术后发生心房颤动的几率越大，并且对心肌进行缺血预适应处理也可显著降低术后心房颤动的发生率[6]，这些都表明心房颤动的发生与心肌缺血有关。Sataka等[7]认为，大面积心肌梗死和二尖瓣关闭不全导致左心房压力负荷和容量负荷显著增加，严重左心室功能障碍和左心房扩张在急性心肌梗死患者心房颤动的发生中起重要作用，这可能是左主干病变、三支病变患者心房颤动发病率增高的原因。从解剖关系来看心房的供血与上述主要冠状动脉均密切相关，它们的病变尤其是严重病变都会导致心房的慢性或急性缺血以及瓣膜的功能障碍，导致了上述病理生理改变。在心房颤动的发病中心房肌缺血扮演了重要的角色，因为心房缺血导致心房心肌细胞复极时间不一致，从而触发心房颤动。而心肌缺血会促进心肌组织的退行性变，这其中就包括了纤维化。心肌纤维化可导致心房内微小的、局灶的传导延迟，有利于心房颤动持续。心房颤动本身可以促进心房组织电重构的发生及维持。可见，心房颤动与冠心病之间有一定的关系，但并不是简单的因果关系。冠心病患者在多支病变、心肌梗死、窦房结或房室结支病变、心房肌缺血，或合并二尖瓣关闭不全、心力衰竭、高血压时更易于发生心房颤动。

2 心房颤动与脑卒中

心房颤动的主要危害是导致血液动力学异常及血栓栓塞，尤其脑卒中是心房颤动致残及致死的主要原因。心房颤动导致血栓栓塞的发生率为3%～8%，其中以脑卒中的临床危害最为严重，对患者的生活质量影响最为显著。非瓣膜性心房颤动患者脑卒中的发生风险较无心房颤动患者升高5～6倍；而且随着年龄增长，脑卒中与心房颤动的关系愈加密切，80～89岁的高龄人群中，心房颤动相关脑卒中的发生率是其他年龄组心房颤动患者的4.5倍[8]，有研究报道56%的心原性脑卒中是由非瓣膜病性心房颤动引起[9]。研究发现心房颤动患者90%的左心房血栓产生于左心耳，因此，心房颤动相关的脑卒中通常阻塞颅内大血管，引起的梗死面积较大，且可反复发作，累及多个血管分部区域，造成严重神经功能缺损。因此，心房颤动是缺血性脑卒中的一个重要的独立危险因素。

3 冠心病与脑卒中

据统计，世界上有1/3的人患有心脑血管疾病，每年有1500万人因心脑血管疾病丧生，占总死亡人数的3/5以上，其致死疾病主要包括脑卒中和冠心病[10]。有研究发现对冠脉病变进行SYNTAX积分，积分越高并发颈动脉斑块的风险越大，脑卒中和冠心病受多种危险因素共同影响，包括个人的生活行为方式、饮食方式、相关疾病史、遗传史及外部环境因素等。同时，冠心病和缺血性脑卒中并发的第一危险因素是高血压，且出血性脑卒中发病危险的独立影响因素只有高血压[11]。Iwasaki等[12]研究也认为，亚临床型冠心病在缺血性脑卒中患者中有较高的发病率，其中1/4的缺血性脑卒中患者易患冠心病。可见，脑卒中与冠心病存在共同的发病危险因素，两者之间存在一定的内在联系。

4 冠心病合并心房颤动抗栓治疗现状

2012年欧洲心脏病学会（ESC）指南及2014年美国心脏协会（AHA）指南强调抗凝治疗是预防心房颤动患者发生血栓事件的基石，目前临床主要依据CHADS2评分或CHA2DS2-VASc评分将心房颤动患者分为栓塞高危和栓塞低危，对于栓塞中高危的患者应该给予维生素K拮抗剂，对于栓塞低危的患者应给予乙酰水杨酸治疗，尽管华法林广泛应用于心房颤动患者抗凝治疗，但因为导致颅内出血及消化道出血增加[13]，受药物及食物的影响较大，需要频繁检测国际标准化比值（INR）等因素的存在而得到限制，这些局限性的存在促进了新型口服抗凝药的研发。研究显示，PCI后合并心房颤动的患者约占5%～21%[14]，而在机械瓣膜置换术后、心房颤动、周围血管病、肺栓塞等需要长期抗凝的患者中，合并冠心病需行PCI比例达20%～30%[15]。尽管口服抗凝药在防止心房颤动相关性血栓缺血事件较双联抗血小板治疗更有效，但在行PCI的ACS患者中降低支架内血栓方面劣于双联抗血小板治疗。荟萃分析发现心房颤动伴PCI后三联治疗1个月主要出血发生率为2.2%，1年的主要出血发生率达4%～12%[16]。WOEST研究是一项前瞻性、多中心、随机对照研究，比较需长期口服抗凝药的患者行PCI后，双联和三联抗栓疗效的临床试验，研究显示双联治疗有较低的出血并发症，不增加支架内血栓和缺血性脑卒中[17]。

在新型口服抗凝药问世后，处理更为复杂。2016年注册的RE-DUAL PCI研究是达比加群酯在PCI术后伴有心房颤动患者的应用有效性和安全性的研究，2017年ESC公布结果显示达比加群酯组临床终点不劣于华法林组。ROCKET-AF研究证实在治疗非瓣膜病性心房颤动患者利伐沙班15 mg/d或20 mg/d与调整剂量的华法林相比脑卒中和全身性血栓风险不增加，并且可以降低致死性出血和颅内出血风险[18]。最近发表在《新英格兰医学杂志》的PIONEER AF-PCI研究奠定了新型口服抗凝药在PCI术后伴有心房颤动患者的基础[19]。目前，尚无针对冠心病PCI术后合并心房颤动患者抗凝抗栓治疗的Ⅰ类指征，我国冠心病PCI术后合并心房颤动抗栓治疗指南依从性较低，对于这类患者的最佳治疗方案尚不清楚。

射频消融是治疗非瓣膜性心房颤动安全、有效的方式，并且恢复窦性心律降低了脑卒中和死亡的风险[20]，已经成为治疗阵发性房颤的一线治疗。但脑卒中和短暂性脑缺血发作仍是导管消融术后的常见并发症，术后心房颤动负荷与脑卒中的发生率呈正相关[21]，另外CHADS2和CHA2DS2-VASc评分高的患者，导管消融术后栓塞风险也更高[22]，《2012年美国心律学会（HRS）/ 欧洲心律学会（EHRA）/ 欧洲心律协会（ECAS）心房颤动导管和外科消融专家共识》提出建议心房颤动患者卒中危险评估CHADS2或CHA2DS2-VASc积分≥2分的患者房颤消融术前、术中和术后均存在较高的血栓栓塞风险应给予抗凝治疗。而PCI术后合并阵发性心房颤动，有研究报道射频消融组较药物治疗组可以降低全因死亡、主要心血管不良事件、脑卒中及再住院率，可见射频消融治疗在PCI术后合并阵发性心房颤动的患者仍可获益[23]。

经皮左心耳封堵术（LAAC）是临床预防非瓣膜病性心房颤动患者脑栓塞发生的新的治疗方式，具有较高的有效性和安全性[24]。LAAC的主要适应证为：（1）非瓣膜病性心房颤动发生时间＞3个月，持续性心房颤动或永久性心房颤动患者；（2）年龄＞18岁；（3）CHA2DS2-VASc评分≥2分；（4）HAS-BLED 评分≥3分；（5）需长期服用氯吡格雷和阿司匹林；（6）有华法林应用禁忌证或无法长期服用口服抗凝药。PREVAIL研究显示心房颤动患者LAAC后停用口服抗凝药比例为99%[25]。LAAC后对于不同的封堵器术后抗栓策略也存在不同，WATCHMAN封堵器术后需45天抗凝治疗，45天后改为双联抗血小板治疗至6个月，6个月后改为单一抗血小板治疗；ACP封堵器只需单一抗血小板治疗至少6个月[26]。EWOLUTION试验一年随访显示LAAC术后DAPT治疗是安全的[27]，可见PCI术后伴有心房颤动的患者LCCA术后可以停用口服抗凝药物，只进行PCI术后双联抗血小板治疗，从而降低出血风险，因此LAAC治疗或许会成为此类患者的理想选择，尤其对于出血高危患者。

5 小结

PCI术后伴有心房颤动患者治疗仍然是临床的棘手问题，随着WOEST研究、PIONEER AF-PCI研究、RE-DUAL PCI研究等大型随机对照研究结果的公布，导管消融术的发展以及LAAC技术的成熟，对于此类患者的临床治疗不断优化、细化，有了更多的临床选择，因此对于此类患者的临床治疗更要求个体化治疗，在抗血小板药、维生素K拮抗剂、新型口服抗凝药、导管消融及LAAC等治疗方式中，取长补短，选择适合患者的最优化治疗方案，共同预防脑卒中减少出血风险。