中医药治疗脓毒症心肌损伤的研究进展*

邓兆岿 阚诗云 邱占军

（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014）

脓毒症是宿主对感染的反应失调而致的危及生命的器官功能障碍[1]，近10年的脓毒症发病率为 437人/10万人/年、病死率为17%[2]。而心脏是容易受累的靶器官之一，40%～50%的脓毒症患者可发生心肌损伤[3]。心肌损伤可加重疾病的演变过程，增加多脏器衰竭及死亡风险，病死率为70%～90%，而无心肌损伤的患者病死率为20%[4]。治疗脓毒症进展过程中的心肌损伤是脓毒症治疗的重要部分，探讨脓毒症心肌损伤的机制及防治心脏功能受损，是目前重症医学领域研究的一个热点。

中医学在脓毒症多器官损伤的认识上，根据整体观念辨证论治，强调机体的阴阳平衡，辨证施治、个体化治疗和中药多环节多靶点的整体调节，形成了四法四证的辨治体系。本文通过对中医药治疗脓毒症心肌损伤的基础及临床研究文献进行整理归纳，梳理目前中医药优势特色，提出未来进一步研究及改进的问题。

1 中医学对脓毒症心肌损伤的认识

传统的中医学没有脓毒症与脓毒症心肌损伤的概念。根据脓毒症的临床表现，脓毒症可属于中医学“外感热病”“血证”“暴喘”“神昏”“脏竭证”“脱证” 等病的范畴[5]。

1.1 脓毒症心肌损伤的病因病机 对脓毒症病因病机的探讨主要以 《伤寒论》和温病学说有关理论为基础，综合六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证等辨证方法，目前认识较为统一，与正虚、热毒、瘀血等关系密切。张云松等[6]认为温毒内蕴是主要病因，正气亏虚为基础病机，瘀血内结是重要病理。赵国桢等[7]指出正虚毒损、瘀滞络脉为脓毒症的基本病机，由于正气不足，毒邪内蕴，内陷营血，导致络脉气血营卫运行不畅，毒热、瘀血、痰浊内阻，瘀滞络脉，进而损伤各脏器，引发脓毒症。王今达等[8]将脓毒症病因概括为邪毒入侵（严重感染、中毒、休克等 ）或各种创伤 （外伤、烧伤、烫伤、手术等），导致正邪交争、正气耗伤、邪毒阻滞、正虚邪实。心为五脏六腑之大主，主神主血脉，总宰机体生理活动，各脏腑功能变化亦影响心脏，心肌损伤作为脓毒症病情进展中的一环，其病机也不例外。总之，其发生主要由于素体正气不足，外邪入侵，入里化热，耗气伤阴；正气虚弱，毒邪内陷，络脉气血运行不畅，导致毒热、瘀血、痰浊内阻，瘀阻脉络，进而令各脏器受邪而损伤，引发本病[6]。

1.2 脓毒症心肌损伤的证型 王今达教授较早系统提出脓毒症的“菌毒并治”和“三证三法”并得到较广泛认同，近年总结出了MODS中西医结合“菌毒炎并治”和“四证四法”的辨证治疗原则，即对脓毒症及重症感染性疾病采用“细菌、内毒素、炎性介质并治”；其中“毒热证”采用清热解毒法，“血瘀证”采用活血化瘀法，“急性虚证”采用扶正固本法，“腑实证”采用通里攻下法[9]。多组对患者四诊信息采集及回顾性调查的研究总结也基本符合此四大证[10]，但临床还常见虚实夹杂、痰浊、血虚等证[11]。证型的规范化统一为临床辨证论治提供了便捷思路，但临床多种证型常相错杂，一方面要综合考量，加强对复杂证型的研究，一方面要重视痰湿、血虚等相对少见的证型探索。

2 中医药治疗脓毒症心肌损伤

根据中国脓毒症指南[5]，将基础及临床研究以四证四法为纲目进行梳理。扶正解毒、活血通络是治疗脓毒症的基本原则[8]。

2.1 清热解毒法 脓毒症心肌损伤时患者多表现为毒热神昏，舌红绛，脉数。清热解毒法以祛除外来、内生之毒邪，是治疗脓毒症的核心环节之一。常用黄连解毒汤、醒脑静注射液及升降散。在对心肌保护疗效可靠的基础上，脓毒症中感染引起的发热与感染指标可尝试用于清热解毒法的疗效评价中。脓毒症常热毒入于血分，清热凉血法联合有可能增强疗效。黄连解毒汤是清热解毒方中的经典方剂，黄鑫等[12]发现黄连解毒汤组能够显著延长脓毒症大鼠的72 h生存率，降低脓毒症大鼠血清中CK、CKMB及TNF-α水平，减轻心肌组织的损伤。醒脑静注射液由安宫牛黄丸减味而成，具有清热泻火、凉血解毒的功效。可以减轻脓毒症导致的大鼠模型的心肌损伤，作用途径与调节NF-κB信号转导通路，抑制TNF-α表达有关，且使用醒脑静24 h与6 h相比有更好的心肌损伤保护作用[13]。升降散是治疗温病的经典方。对脓毒症心肌损伤（毒热内盛证）患者在西医常规治疗基础上加用升降散治疗，能有效改善患者的中医证候，减轻患者的心肌炎症反应。进一步研究其分子机制显示：下调脓毒症大鼠心肌早期p-p38MAPK水平，降低TNF-α mRNA和iNOS mRNA表达，减少caspase-3水平，抑制过度炎症反应和细胞凋亡[14]。

2.2 活血化瘀法 “热之所过，血为之凝滞”，血瘀证常见神昏高热，疼痛状如针刺刀割，痛处固定不移，出血，舌质紫暗或有瘀斑，脉沉涩。活血化瘀法应贯穿脓毒症治疗的始终。中医药活血化瘀疗法研究较多，以血必净注射液尤为突出，其他活血化瘀制剂的临床研究相对较少。在改善心肌损伤及感染指标的基础上，可继续观察对脓毒症常见的凝血功能障碍的影响，增加临床适应症及安全性。血必净注射液由赤芍、川芎、当归、红花和丹参5味中药组成，对大鼠早期的心肌损伤起一定的保护作用，而对心肌β2-AR（肾上腺素能受体）无明显影响，相关机制有待进一步阐明[15]。临床研究中，在常规治疗及乌司他丁抗炎基础上联合血必净注射液可降低脓毒性休克患者的APACHEⅡ评分，显示对脓毒性休克患者心肌具有很好的保护作用，并能降低体内炎性细胞水平[16]。进一步研究发现乌司他丁与血必净注射液协同抑制患者体内的过度炎症级联反应，可能是保护脓毒症心肌的重要机制，且在治疗中及治疗后均未出现任何不良反应[17]。其他多项研究[18-20]也发现，加用血必净注射液比西医常规治疗组患者的CK-MB、cTnI、BNP 等心肌损伤标志物和 CRP、PCT 等感染标志物水平下降程度更显著，疗效肯定。丹红注射液主要成分丹参、红花，功效为活血化瘀，通脉舒络。动物实验方面[21]观察大鼠心肌组织超微结构改变，心肌组织丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和高迁移率族蛋白1（HMGB1）含量的变化，证实丹红注射液对大鼠心肌损伤有一定的保护作用。临床研究联合持续肾脏替代治疗[22]，发现丹红组 TNF-α、IL-6、LAC、cTnI、CK-MB、BNP和APACHEⅡ评分均有明显降低，且心衰、心梗的发病率和30 d病死率均显著降低。

刘旭[23]、褚永果[24-25]等对脓毒症心肌损伤患者在常规治疗基础上分别加用灯盏细辛、红花黄色素、舒血宁等药物，除常用标志物外，还利用了心脏彩超、MACE发生率、心型脂肪酸结合蛋白（hFABP）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）以及MDA、SOD等多种诊疗评价方式，统计分析显示疗效优于常规治疗。

2.3 扶正固脱法 随着病情加重，脏腑阴阳耗损，虚证特点明显突出。脏腑亏损，阴阳耗伤。出现冷汗淋漓、四肢逆冷、手撒遗尿等阳脱证，面色潮红、口渴欲饮、舌红干燥等阴脱证，甚则阴阳俱脱。阳脱证选用参附注射液、阴脱可选用生脉注射液，阴阳俱脱可视情况综合使用，临床使用便捷有效，可与强心药及血管活性药物联用，更适合用于脓毒症休克患者。参附注射液有回阳救逆固脱的功效。多项临床研究[26-28]显示，与只采用常规集束化治疗相比，加用参附注射液能减轻脓毒症患者的心肌损伤，增加心肌收缩力，改善心功能和临床症状，减少死亡率，且安全性较好。其机制可能与抗炎、抗氧化、减少钙超载、改善心肌舒缩功能和抗休克作用、上调Bcl-2 mRNA表达、减少心肌细胞凋亡相关[29]，在炎症通路的研究中，参附注射液组心肌组织匀浆上清液p-p38/p38MAPK水平较模型组显著降低，提示可能与抑制心肌p38MAPK磷酸化，从而减轻该通路的炎症因子释放有关[30]。阳脱证治疗中，经方四逆汤也疗效显著。将脓毒症中晚期大鼠经四逆汤干预后，大鼠促炎、抗炎反应均出现不同程度的减退，而且心肌损伤程度下降、心肌细胞凋亡延缓，但药物剂量对心肌细胞凋亡率无明显影响[31]。扶正益气剂中多用黄芪注射液、生脉注射液。在常规治疗基础上加用黄芪注射液，有效降低了血清中 cTnI 含量、改善了心功能[32]。 陈荣琳等[33]加用生脉注射液治疗脓毒症患者，虽然生脉注射液组患者心肌损伤指标下降的差异、病死率的降低无统计学意义，但是指标降至正常的时间显著缩短，而且心功能指标显著改善，减少了血管活性药物使用和缩短了入住ICU时间。

2.4 通腑泻下法 在脓毒症的发展过程中合并有多器官功能障碍，其中胃肠功能障碍是最早出现且最晚恢复[12]。临床表现多见腹胀，呕吐，无排便排气，肠鸣音减弱或消失，舌苔黄腻，脉弦等。目前多集中于大黄单味药的研究，方便了解药理药效，但缺少复方制剂的优势。常用药大黄，其药性苦寒，具有通腑泻下的功效。单味生大黄可治疗严重脓毒症[6]。临床研究中多联合乌司他丁治疗脓毒症[34-35]，发现乌司他丁联合大黄治疗脓毒症具有协同作用，能保护心肌，在TNF-α、IL-6、NT-proBNP等指标上均有明显改善，降低 APACHEⅡ评分，减少脓毒症发展为多脏器功能不全的几率，改善患者的预后。但缺少动物实验的机制研究。

2.5 多法合用 张俭[14]认为脓毒症患者中医证候分型上，虚实夹杂组中正虚以气虚和气阴两虚为主，单纯实证和虚实夹杂的死亡率均较高。临床中患者病机复杂，涉及多系统病变，综合采用清热通腑、活血扶正等治法很有必要。目前研究以复方口服制剂为主，缺少其他剂型研发，且不同治法药物的配伍比例以经验为主，灵活度有余而规范化不足。活血化瘀与清热解毒合用的化瘀方[36]（丹参 30 g，大黄 15 g）治疗脓毒症心肌损伤大鼠，明显抑制了TNF-α、NF-κB和TLR4基因的表达，该保护作用通过抑制TLR4介导的炎症反应来实现。进一步的临床治疗发现临床改善率和心肌损伤指标改善均优于对照组[37]。另一经典方剂桃红芩连汤在动物实验中显示，可持续抑制HMGB1表达来减少其介导的心肌损伤[38]。王凤英等[39]采用经验方清源生化汤（黄芪 35 g，丹参 30 g，当归 15 g，赤芍 15 g，川芎10 g，大黄 10 g，莪术 8 g，红花 10 g）以益气活血，化瘀通腑，治疗严重骨创伤后脓毒症患者，随着治疗时间延长，中西医结合治疗组7 d时hs-cTnT、NT-ProBNP改善更为明显；且心功能指标均较治疗前明显改善，但两组各时间点CK-MB均无明显差异。

2.6 针刺治疗 目前针刺治疗脓毒症心肌损伤主要为基础研究，需要临床研究验证疗效。许涛等[40]采用电针针刺CLP模型大鼠的足三里穴，观察大鼠离体心脏功能，发现可减轻脓毒症大鼠心脏损伤，改善血流动力学指标。对其机制可能是抑制了MMP-2和MMP-9的表达，改善两者与其特异性抑制剂表达的失衡，并同时激活了胆碱能抗炎通路。

3 讨 论

中医药治疗脓毒症心肌损伤的基础研究不局限于炎症、心肌损伤标志物的观察，还综合了病理切片、超声心动图、血流动力学等信息，深入到了基因分子水平。在临床研究中，流程上更加规范，如严格的纳入和排除标准、随机方法的描述、知情同意书的说明、常规治疗的介绍等；研究新意较多，如联合乌司他丁、联合血液滤过治疗、中药方剂不同剂量的效果比较等；更贴近于临床，如结合循证护理综合治疗患者。

不过还存在一些有待改进的问题和进一步的研究方向。在大鼠造模中，有必要制作不同证型（对应四证）的动物模型，不同的造模方法造成的脓毒症/脓毒症休克。在机制研究上，分子通路选取较局限，缺少更具说服力的完整通路研究，涉及线粒体损伤、自噬等研究较少。

临床研究中的患者纳入标准中，需采纳新版脓毒症定义，可根据脓毒症不同阶段和不同病因细化分组。中医证型的诊断标准还不够细化，不同证型患者罕有亚组研究。治法上，同一种治法不同制剂可进行横向比较，探究疗效有无差异。临床观察中应推广重症超声，以迅速、准确的评估患者的心功能与血流动力学。中药注射剂具有方便性和实用性，但不良反应也屡有报道，本类临床研究中较少有文献予以关注，建议制定不良反应的监测及处理预案。

总之，中医药治疗脓毒症心肌损伤优越性日益凸显，合理应用可以全方位防止脓毒症、脓毒性休克向多器官功能衰竭发展，从而降低病死率，明显提高临床疗效，具有良好的临床应用前景。