复方环磷酰胺片节拍疗法联合沙利度胺治疗高龄进展期卵巢癌7例临床分析

张 帅，丁江华⋆

（解放军第一七一医院，1.妇产科；2.血液肿瘤科，江西 九江 332000）

卵巢癌（Ovarian Cancer，OC）好发于老年女性，属常见的妇科肿瘤之一，但死亡率居妇科肿瘤之首。近年来，随着人口老龄化的加剧，卵巢癌患者中高龄患病人群并不少见。国内任海花等统计发现：卵巢癌年龄分布在50～59岁最多，其中70岁以上者约占总人群的10.7%[1]。更重要的是，高龄患者多数合并有心血管、肺部及糖尿病等基础病，难以耐受标准治疗，亦增加了临床治疗的风险。有研究提出：对于高龄卵巢癌患者应该实行个体化治疗策略[2]。节拍化疗（Metronomic Chemotherapy，MC）指低剂量、短间歇、频繁密集应用化疗药物治疗恶性肿瘤[3]。近年来，节拍化疗应用乳腺癌、非小细胞肺癌、胃肠道肿瘤、前列腺癌及黑色素瘤等取得了良好的效果[4]。为此，5年来作者应用口服复方环磷酰胺片节拍疗法联合沙利度胺片，治疗7例高龄进展期卵巢癌患者，取得满意的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料

本组7例卵巢癌患者系2011年1月～2016年1月在我院治疗病人，均经腹水细胞病理学检测、肿瘤标志CA125及盆腔CT/MRI等检查确诊，平均年龄74.8岁（70～81岁），均不同程度合并高血压、糖尿病等基础疾病。（详见表1）。

表1 7例高龄进展期卵巢癌患者初诊时临床特征情况表

1.2 治疗方法

所有患者均采用口服复方环磷酰胺片（天津金世制药有限公司）50 mg/d，沙利度胺片（常州制药厂）以100 mg/d为起始剂量，每晚睡前服用，1周后增至125 mg/d，若病人无不可耐受的毒副反应，1周后增至150 mg/d维持治疗，如不能耐受加量则维持原剂量。以4周为1周期，每2周期治疗后进行疗效评价。

对于存在恶性腹水的患者，视情况予腹腔穿刺以减轻腹胀症状。由于本组患者均合并高血压病、糖尿病等基础疾病，同时予规范降血压、降血糖等治疗，常规口服拜阿司匹林（拜耳医药保健有限公司）100 mg/d口服预防血栓事件。

1.3 检查指标

所有病人在每次治疗前均常规血常规、肝肾功能、CA125、心电图、腹腔彩超、盆腔CT等检查。

1.4 疗效判断

依据RECIST标准评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），以CR+PR为反应率（OR），以CR+PR+SD为疾病控制率（DCR）。所有患者均随访至2017年6月止，进行生存期（OS）分析。

1.5 不良反应

不良反应评价标准选择美国国立癌症中心的常见毒性标准（NCI-CTC分级标准），将不良反应分为0～Ⅳ级。

1.6 统计方法

生存期采用Kaplan-Meier法进行分析。

2 结 果

2.1 临床疗效

本组7例患者均接受6个周期以上的治疗，根据RECIST标准进行疗效评价：5例获PR，2例获SD，ORR为71.4%（5/7），DCR为100%（7/7）。对7例患者OS进行分析，发现本组患者中位OS为40月（18～56月）。见图1。

图1

2.2 不良反应

本组患者主要的不良反应为Ⅰ～Ⅱ度的血液学毒性（白细胞减少、贫血、血小板减少）、便秘与末梢神经炎，经对症处理后症状缓解，患者均可耐受，未调整药物剂量。1例出现I度出血性膀胱炎，予美司纳处理后血尿消失。

3 讨 论

节拍化疗是指采用低剂量化疗药物（即常规剂量的1/10～1/3），不间断持续性或高频率给药，以肿瘤内活化内皮细胞为治疗靶点的化疗模式，也称为“抗新生血管化疗”。据国际妇产科联盟（FIGO）统计，Ⅲ期卵巢癌的5年生存率约40%，而Ⅳ期的5年生存率仅18.6%[5]。在Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者中，仅有1%～15%的患者能获持续缓解，绝大多数卵巢癌患者处于“带瘤生存”状态[6]。因此，对于高龄进展期卵巢癌患者，难以耐受标准剂量化疗，如何提高疾病控制率与改善生活质量成为迫待解决的课题。近年来，有学者开始探讨应用节拍化疗治疗进展期卵巢癌。

Samaritani R等应用环磷酰胺节拍方案（50 mg/d）治疗1例青年、铂类耐药且体能评分差的复发进展期卵巢癌患者，无进展生存期（PFS）达65月，期间并无明显毒副反应，但患者最终死于膀胱转移癌并严重出血[7]。Ferrandina G等对接受环磷酰胺节拍方案治疗的54例复发进展期卵巢癌患者进行回顾性分析，结果发现：ORR为20.4%，DCR为40.8%，中位PFS与OS分别为4月与13月；其中获ORR与SD疗效的患者中位PFS与OS分别为17月vs 6月（P=0.0001）、30月vs 11月（P=0.0001）[8]。由此可见，环磷酰胺节拍化疗在进展期卵巢癌中具有潜在的应用前景。

研究显示：血管内皮生长因子（VEGF）在卵巢癌发生、发展中起关键作用，还是卵巢癌独立的不良预后指标[9]。因此，靶向VEGF可作为卵巢癌治疗的新策略。作为第一个针对VEGF的靶向药物，贝伐珠单抗已获批用于治疗进展期卵巢癌。Barber E等回顾性分析66例接受环磷酰胺节拍化疗与贝伐珠单抗联合治疗的复发进展期卵巢癌，结果发现：ORR为42.4%，中位PFS仅5月，而且12.1%患者因毒副反应中断治疗，1例发生肠穿孔[10]。由于高龄肿瘤患者多数合并有高血压、糖尿病等基础病，而贝伐珠单抗具有高血压、蛋白尿、肠穿孔等毒副反应，对于高龄进展期卵巢癌患者而言无疑增加了治疗风险。作为一种高效的口服血管生成抑制剂，沙利度胺在胃癌、肺癌及结肠癌等多种实体瘤中显示出较好的抗癌效应[11]。Gordinier ME等观察沙利度胺单药（200 mg/d）姑息治疗复发进展期卵巢癌，中位PFS仅为3.8月，可能与单用沙利度胺在复发耐药性卵巢癌中作用较弱，提示需要联合化疗药物进行治疗[12]。受此启发，本研究联合沙利度胺与复方环磷酰胺治疗高龄进展期卵巢癌患者。

鉴于中国人的体质与身体情况，选择100～150 mg/d作为沙利度胺治疗剂量[13]。Cascales CP等对9例75岁以上老年Ⅲc-Ⅳ卵巢癌患者，进行新辅助化疗后减灭术与腹腔热灌注治疗，观察到中位OS为13月。Delotte J等应用相同方法治疗15例70岁以上老年复发性卵巢癌，观察到中位OS达35月，仅PFS即达到15.6月。本研究发现：7例患者的ORR为71.4%（5/7），DCR为100%（7/7），中位OS为40月，高于Cascales CP等[14]与Delotte J等[15]的结果，取得了满意的临床疗效。分析机制如下：①标准剂量化疗以杀灭肿瘤细胞为靶标，而节拍化疗则以持续抑制活化的血管内皮细胞（CECs）及其前体细胞-外周血循环内皮祖细胞（CEPs）为靶标。相比肿瘤细胞本身，CECs对化疗药物更敏感，且由于遗传物质稳定几乎不发生变异，更不易产生耐药性[16]。②节拍剂量复方环磷酰胺可下调VEGF与上调内源性血管生成抑制因子（TSP-1）[17]，而沙利度胺显著抑制VEGF与碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等促肿瘤血管生成因子[18]。可见，二者联合在抗肿瘤新生血管形成方面体现了“强强联合”的协同作用。③节拍化疗可诱导肿瘤血管正常化，改善肿瘤细胞乏氧状态，从而下调调节性T细胞（T-reg）起免疫增强作用[19]；而沙利度胺通过诱导血管成熟，促使肿瘤血管正常化，进而活化肿瘤浸润的免疫细胞亚群，发挥免疫刺激作用[20]。二者联合在抗肿瘤免疫方面也体现了较好的协同作用。

综上所述，口服复方环磷酰胺片节拍疗法联合沙利度胺片，治疗高龄进展期卵巢癌，取得了满意的临床疗效，且未观察到明显的毒副作用，有较好的应用前景。不足的是，本组资料中病例数偏少，需要进一步积累病例进行观察。

[1] 任海花,任卫东,马惠风.卵巢癌临床流行病学调查报告[J].基层医学论坛,2009(02):62-63.

[2] Giri S K,Nayak B.Management of Ovarian Cancer in Elderly[J].Rev Recent Clin Trials,2015,10(4):270-275.

[3] Andre N,Tsai K,Carre M,et al.Metronomic Chemotherapy:Direct Targeting of Cancer Cells after all?[J]. Trends Cancer,2017,3(5):319-325.

[4] Bocci G,Kerbel R S.Pharmacokinetics of metronomic chemotherapy: a neglected but crucial aspect[J]. Nat Rev Clin Oncol,2016,13(11):659-673.

[5] Javadi S, Ganeshan D M, Qayyum A, et al. Ovarian Cancer, the Revised FIGO Staging System, and the Role of Imaging[J]. AJR Am J Roentgenol,2016,206(6):1351-1360.

[6] Alexander V M, Gordon A N, Howard D H, et al.Outcomes and Cost Analysis of Surveillance Strategies After Initial Treatment for Women With Recurrent Ovarian Cancer[J]. Int J Gynecol Cancer,2017.

[7] Samaritani R,Corrado G,Vizza E,et al.Cyclophosphamide"metronomic" chemotherapy for palliative treatment of a young patient with advanced epithelial ovarian cancer[J].BMC Cancer,2007,7:65.

[8] Ferrandina G,Corrado G,Mascilini F,et al.Metronomic oral cyclophosphamide (MOC) in the salvage therapy of heavily treated recurrent ovarian cancer patients: a retrospective,multicenter study[J]. BMC Cancer,2014,14:947.

[9] Shen W,Li H L,Liu L,et al. Expression levels of PTEN, HIF-1alpha, and VEGF as prognostic factors in ovarian cancer[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2017,21(11):2596-2603.

[10] Barber E L, Zsiros E, Lurain J R,et al.The combination of intravenous bevacizumab and metronomic oral cyclophosphamide is an effective regimen for platinumresistant recurrent ovarian cancer[J]. J Gynecol Oncol,2013,24(3):258-264.

[11] Kareva I,Waxman D J,Lakka K G.Metronomic chemotherapy: an attractive alternative to maximum tolerated dose therapy that can activate anti-tumor immunity and minimize therapeutic resistance[J].Cancer Lett,2015,358(2):100-106.

[12] Gordinier M E,Dizon D S,Weitzen S,et al.Oral thalidomide as palliative chemotherapy in women with advanced ovarian cancer[J]. J Palliat Med,2007,10(1):61-66.

[13] 张莉莉,陈 萍,谢勋鹏,等.沙利度胺改善晚期恶性肿瘤恶液质的临床观察[J].中国执业药师,2016(12):3-6.

[14] Cascales-Campos P,Gil J, Gil E,et al.Cytoreduction and HIPEC after neoadjuvant chemotherapy in stage IIIC-IV ovarian cancer.Critical analysis in elderly patients[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2014,179:88-93.

[15] Delotte J,Arias T,Guerin O,et al.Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for the treatment of recurrent ovarian cancer in elderly women[J].Acta Obstet Gynecol Scand,2015,94(4):435-439.

[16] Scharovsky O G, Mainetti L E, Rozados V R.Metronomic chemotherapy: changing the paradigm that more is better[J]. Curr Oncol,2009,16(2):7-15.

[17] Perroud H A, Rico M J,Alasino C M,et al.Association between baseline VEGF/sVEGFR-2 and VEGF/TSP-1 ratios and response to metronomic chemotherapy using cyclophosphamide and celecoxib in patients with advanced breast cancer[J]. Indian J Cancer,2013,50(2):115-121.

[18] Yabu T,Tomimoto H,Taguchi Y,et al.Thalidomide-induced antiangiogenic action is mediated by ceramide through depletion of VEGF receptors, and is antagonized by sphingosine-1-phosphate[J].Blood,2005,106(1):125-134.

[19] Mpekris F, Baish J W,Stylianopoulos T,et al.Role of vascular normalization in benefit from metronomic chemotherapy[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2017,114(8):1994-1999.

[20] Wang X,Shen Y,Li S,et al.Importance of the interaction between immune cells and tumor vasculature mediated by thalidomide in cancer treatment (Review)[J].Int J Mol Med,2016,38(4):1021-1029.