氨基质子饱和转移效应MRI技术研究进展

黄振宇，李武铭，江桂华

(广东省第二人民医院影像科，广东 广州 510317)

氨基质子饱和转移(amide proton transfer, APT)效应由Zhou等[1]采用4.7T动物MR成像系统于大鼠脑中首次观察到，该动物实验发现，在自由水质子与可移动细胞蛋白质和缩氨酸的氨基质子的交换过程中，可产生对生物组织内酸碱度敏感的MRI对比度，通过MR成像技术可探测到活体蛋白质的MR信号，称为APT效应MR成像(APT-MRI)。随着研究的深入，APT-MRI的临床应用领域不断扩大，近年来逐渐用于脑肿瘤[2]、脑卒中[3]、神经变性疾病[4]等的定性研究。本文针对APT-MRI技术的关键点，对其成像的基本原理、成像序列发展和序列改进特点、数据采集方法和临床运用以及未来发展和研究趋势进行综述。

1 APT-MRI技术基本原理

APT-MRI的基本原理是游离的蛋白质酰胺质子与水质子之间存在交换效应，即蛋白质氨基上的氢质子可脱键游离，并与水分子的质子进行交换，结合成水分子的一部分；可用MRI方法探测到该化学交换过程，从而间接获得人体游离蛋白质的MR信号图像[5]。利用APT-MRI技术可获得高分辨活体自由蛋白质和缩氨酸的氨基化合物质子的信息。

APT-MRI技术中，氢基质子饱和转移比(amide proton transfer ratio， APTR)是与可移动细胞蛋白质和缩氨酸相关的APT场效应。非对称磁化强度转移比(asymmetry magnetization transfer radio，MTRasym)与束缚大分子和膜相关的固相磁化强度转移(magnetization transfer，MT)效应相关。APT-MRI利用水信号随饱和脉冲频率的变化得到Z谱，再对APT加权(APTw)信号进行测量。常用方法是对Z谱±3.5 ppm处的MT进行非对称性分析，获取氨基质子的化学交换信息，水共振频率±3.5 ppm处的磁化转移率(magnetization transfer rate， MTR)之差即为APTw信号强度，从而生成APTw图像，计算公式为MTRasym(3.5 ppm)=MTR(+3.5 ppm)-MTR(-3.5 ppm)=[Ssat(-3.5 ppm]-Ssat(+3.5 ppm)]/S0，其中Ssat为施加饱和脉冲后的信号强度，S0为未施加饱和脉冲的信号强度。在组织中实际检测的APT成像信号MTRasym(3.5 ppm)由两部分组成，一是APTR本身，二是传统MTR不对称造成的剩余量MTR'asym(3.5 ppm)产生的噪声污染，MTRasym(3.5 ppm)图像被称为APTw图像[6]。APTw信号强度受内源性游离蛋白和肽类含量、氨基质子交换速率和pH值变化等因素的影响。

2 APT-MRI技术关键要素

APT-MRI技术在序列设计中需要注意两方面：①主磁场均匀性，尤其是对主磁场的校正；②水脂分离。对主磁场匀场校正常用以下3种计算方法，即根据Z谱最低点的位置进行计算，根据多回波采集序列进行计算，或根据水饱和转移定位(water saturation shift referencing， WASSR)技术进行匀场校正，均对APT-MRI有很好的校正效果，可明显降低伪影对APT图像的干扰，更好地反映蛋白与氨基酸质子的信息[7]。主磁场校正技术也在不断改进，Togao等[8]对比扫描仪内置主磁场校正技术(3D-FSE-DIXON序列)与独立主磁场校正(未内置主磁场校正技术的序列)，发现前者获取的脑肿瘤APT-MRI信号更好。氨基质子共振频率在水峰下游3.5 ppm处，脂肪的化学位移频率在1.3 ppm处；APT-MRI时，将饱和脉冲加在氨基质子频率上，得到交换饱和图像，将射频脉冲加在脂肪共振频率处得到参考控制图像，易在不对称图像中产生脂肪伪影，因此APT-MRI需考虑抑制脂肪信号。APT-MRI还与射频饱和时间、饱和功率等因素有关。Wada等[9]发现，饱和脉冲持续时间与APT成像的化学交换饱和转移(chemical exchange dependent saturation transfer， CEST)效应高度相关，足够的脉冲饱和时间可提高模体中移动蛋白和多肽的APT成像效果，因此优化扫描序列参数是重要的研究内容，需要深入探索和调试。

3 APT-MRI序列发展和改进

APT-MRI早期使用SE-EPI序列，随着研究的进展，动物实验MR成像设备发展到7.0T、9.4T[10]，多采用GRE序列；而临床研究多以3.0T MR成像系统为主，所用序列为TSE或GRE。最初的APT-MRI序列[11]以400个高斯脉冲序列照射水峰下游3.5 ppm处，数据采集用预饱和激发配合SE-EPI序列，TR 10 s，TE 30 ms；然而高磁场下采用SE-EPI采集方法存在图像变形严重、磁化率伪影大等缺点。为此可采用TSE序列和EPI序列相结合的梯度自旋回波(gradient and spin echo， GRASE)序列，其设计思路是以TSE序列为基础，在每个180°脉冲之间执行一个短EPI序列，有两方面优点：①与TSE序列相比，减少了180°脉冲的数目，可降低射频功率沉积值，这在高场(3.0T及以上)MR成像中尤为重要；②与EPI序列相比，由于使用再聚焦脉冲，磁场不均匀效应和MTR效应得到补偿，伪影减少，同时也降低了偏振自旋积累的相位，可减少几何形变以及减低体元内散相引起的信号损失。GRASE序列虽可克服TSE和EPI的缺点，但降低了扫描速度，延长了图像采集时间；GRASE序列采集的k空间数据需使用脂肪饱和才可最小化偏离共振产生的伪影，否则很难予以消除。

郭文莎等[12]采用FSE序列替代EPI序列进行信号采集，在模体上研究氨基酸信号强度随预饱和脉冲偏置频率变化的规律，经过图像后处理获得了APT图像，且无明显畸变。与传统EPI序列比较，采用GRE序列的APT-MRI受MTR伪影影响较小，也未出现EPI图像中经常出现的信号缺失和图形畸变等问题；使用短激发间距和小角度激发，能拓展到三维图像采集，可提高图像SNR，且缩短图像采集时间。但该序列未采用脂肪抑制技术，且实验多采用体模，不能充分反映活体组织成分，应用于脂肪组织较少的结构(如颅内)尚可，可否拓展应用到体部其他含脂肪较多的组织器官则有待商榷。

随着APT-MRI设备的升级换代，2017年北美放射年会推出了一款符合APT-MRI技术要求且临床普遍适用的新款MR设备，其自由度射频匀场更多，射频同步时间更快，四维多源发射使射频场更均匀，特定吸收率(specific absorption ratio, SAR)值更低。除匀场技术更先进外，APT-MRI序列结合了最新水脂分离技术。传统DIXON技术受主磁场均匀性影响大，只能做梯度回波序列，TE依赖于水-脂的同相位、反相位时间，导致TE、TR相对固定。IDEAL-IQ和mDIXON是在传统DIXON技术基础上研发的新的脂肪抑制技术[13]。IDEAL-IQ技术是在传统三点式DIXON水脂分离成像技术基础上进行改进，结合快速三维多回波梯度回波成像序列和增强的图像重建技术以改善局部脂肪的检出，通过多峰脂肪模型精确模拟甘油三酯的多共振峰，以实现全自动计算脂像、水像和脂肪分数图像[14]。IDEAL-IQ技术优点显著，但尚未研发出适用于APT-MRI的序列。mDIXON技术不依赖于同相位、反相位采集，在水-脂质子相位的其他角度也可以进行计算。mDIXON XD是mDIXON最新的改进版本，其优点有：采集时间缩短，扫描时间减少，尤其适用于腹部动态增强屏气扫描；水脂分离技术使用七峰模型，脂肪分离效果更好，大大提高了算法的精确度。基于mDIXON XD技术，技术人员设计出了符合APT-MRI序列的mDIXON TSE序列，可应用于全身扫描，但mDIXON TSE序列易产生运动伪影，因此开发出3DmDIXON TSE序列，使其配备化学位移伪影校正技术。最新款APT-MRI设备运用3D TSE-mDIXON APTx采集方式，其独立射频饱和长达2～5 s，可实现交替射频预饱和和100%射频占空比，精确的射频参数控制保证了APT-MRI的稳定性和结果的可靠性。

4 APT-MRI数据采集方法及临床应用

APT-MRI数据采集方法的研究集中于两方面[11]：一是相对于水峰偏离±7 ppm范围，以0.5 ppm分别采集标准的Z谱，每个发射偏置采集1幅图像，随着射频能量增加，选择激发氨基酸氢质子时，受直接水饱和效应影响，氢质子从自由水中脱出，通过不对称分析进行识别，并与正常组织进行比较；二是采集APTw，照射水峰左边+3.5 ppm处用于射频标记，根据Z谱对称特性，同时照射水峰右边-3.5 ppm处用于获得非化学交换存在时的参考值。由于APT图像的SNR低，需要多次扫描(如16次)，然后再进行不对称分析。如用于临床，为节省扫描时间，APTw图像也可只采集6个频率位置(±3 ppm、±3.5 ppm、±4 ppm)[15]。

APT-MRI的优势在于不依赖对比剂，也不受血脑屏障的限制，可无创性探测组织的内源性游离蛋白和多肽[2]，应用领域广泛。Jeong等[16]发现肿瘤性脑出血与非肿瘤性脑出血患者的MTRasym值无显著差异，而急性出血患者MTRasym值高于亚急性出血。国内有关APT-MRI的研究[2,17-18]主要集中在中枢神经系统领域，如脑胶质瘤分级、预测肿瘤细胞增殖、预后评估、引导穿刺活检及对新生儿脑发育和损伤的评价等。国外研究者[19-21]将APT-MRI用于鉴别胸部良恶性病变、诊断前列腺癌以及乳腺癌疗效评估。国内较少见APT-MRI与其他技术的对比研究。Sakata等[22]对脑肿瘤患者行MR增强、MRS和APT检查，发现Cho和Cr含量与APT值呈正相关。Ohno等[23]发现联合应用APTw和FDG PET/CT可提高诊断肺部良恶性结节的敏感度和准确率，且APTw诊断肺结节良恶性的特异度和准确率高于DWI。Sun等[24]指出，APT图像和增强MRI对脑肿瘤的诊断准确率相当，且高于18F-FDG-PET，APT图像有助于评估肿瘤的新陈代谢活性。Togao等[25]认为高级别胶质瘤的APT信号高于低级别胶质瘤，APT图像可对增强扫描无强化的胶质瘤进行分级，诊断价值高于DWI和PWI。

5 APT-MRI技术发展展望

基于化学交换旋转转移(chemical exchange rotation transfer， CERT)机制进行成像是Zu等[26]提出的新方法。APT对比度与照射脉冲倾倒角有关，随角度增大，对比度呈周期性波动，180°时最大，360°时最小，此现象是氨基质子旋转效应对饱和效应抵消的结果，而旋转效应可从饱和转移效应中分离出来。旋转效应是质子独有的，可以单独成像，称为氨基质子旋转转移(amide proton rotation transfer，APRT)成像或CERT成像，该技术可避免多种因素造成的伪影，特别是脂肪伪影。最新研究[27]表明，CERT提供的化学交换比图像的对比度优于传统APT-MRI。

随着APT-MRI硬件设备及序列的革新和改进，以及研究者的不断探索，前瞻性的研究成果推广到临床指日可待；随着技术进步，CERT成像技术最终也可用于临床。