宫腔镜联合孕激素治疗子宫非典型息肉样腺肌瘤的中远期疗效

张丽娟 段爱红 盛 洁

(首都医科大学附属北京妇产医院妇科，北京 100026)

子宫非典型息肉样腺肌瘤(atypical polypoid adenomyoma，APA)是一种罕见的息肉样子宫肿瘤，由Mazur在1981年首次提出并描述。目前认为它是一种良性肿瘤[1]，由结构复杂和细胞具有非典型性的子宫内膜腺体组成，间质主要为平滑肌，但文献报道APA具有潜在恶性及高复发率，可合并子宫内膜腺癌或向子宫内膜腺癌转化[2]。目前关于APA临床治疗规范及随访策略尚未建立。宫腔镜下病灶切除是保留生育功能的可选方法[3]，但其远期疗效尚不明确，病灶切除术后孕激素长期治疗是否可作为APA的治疗方案值得探讨。2016年我们报道138例APA的临床特点和诊治方法[4]。本研究回顾性分析2005年6月～2017年6月我院宫腔镜联合孕激素治疗33例APA的资料，对中远期疗效、妊娠结局等进行分析。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本组33例，年龄22～52岁，(36.0±8.6)岁。均为绝经前，有保留子宫意愿。孕0～6次，(0.9±1.5)次；产0～2次，(0.5±0.7)次。21例无生育史，20例无妊娠史，其中11例为原发不孕，1例为继发不孕。异常阴道出血25例，包括月经改变19例(经量增多7例，经期延长4例，月经紊乱8例)，经间期出血4例，同房后出血2例；闭经1例；下腹痛1例；6例无明显症状，其中5例体检超声提示宫腔异常占位，1例因体检宫颈涂片检查异常进一步就诊。均行盆腔超声检查，提示宫腔或宫颈管内占位24例，内膜厚或回声不均8例，1例未提示明显异常。

33例行经宫腔镜电切术，宫腔镜下表现为单发病灶27例，其中11例表面可见增生血管，完全位于宫体部17例，位于宫腔下段9例(其中2例累及宫颈)，完全位于宫颈管1例；广泛或息肉样多发病灶5例，位于宫腔内；1例宫腔大致正常。27例单发病灶直径0.5～5 cm，平均1.9 cm，其中≤1 cm 3例，1～2 cm 10例，2～3 cm 9例，≥3 cm 5例。

宫腔镜术后病理诊断APA。诊断标准：子宫内膜腺体具有结构、排列、细胞的异型性，间质由平滑肌和较少的纤维组织组成，核分裂相少见，小于2个/10个高倍镜视野[5]。合并子宫内膜增生21例(63.6%)，包括子宫内膜单纯性增生3例(9.1%)，复杂性增生8例(24.2%)，非典型性增生10例(30.3%)；合并癌变2例(6.1%)，其中子宫内膜高分化腺癌1例(APA内癌)，宫颈APA合并宫颈原位腺癌1例。

1.2 方法

宫腔镜病灶切除病理诊断APA后联合孕激素治疗。合并内膜非典型增生及早期癌变者，口服醋酸甲羟孕酮250～500 mg/d连续服药3个月；合并内膜复杂性增生者，口服炔诺酮10～15 mg/d，每月21天，连续3周期；合并内膜单纯性增生者，月经后半期(月经第16～25天)口服地屈孕酮20 mg/d或黄体酮200 mg/d 3周期。治疗期间每3个月行宫腔镜检查评估宫腔情况，若6个月内复查病理组织学完全转阴可停药；若未转阴，继续3个月以上治疗，若仍持续不能转阴，需严密随访或更改其他治疗方案。

随访截止至2018年6月。随访包括用药情况、再次宫腔镜检查及诊断性刮宫(简称诊刮)病理、妊娠及妊娠结局等。

2 结果

术后随访12～119个月，(58.3±26.7)月，其中<3年6例，3～5年11例，>5年16例，无失访。1例术后70个月因原发宫颈的神经内分泌癌晚期多脏器功能衰竭死亡，APA复发3例，有生育要求者中妊娠率61.1%(11/18)，具体如下。

2.1 术后辅助用药情况

醋酸甲羟孕酮治疗18例(54.5%)，其中9例合并内膜非典型增生，2例合并癌变，4例合并内膜复杂性增生，3例不伴内膜增生。用药时间2～36个月，中位数5个月。1例52岁不规则出血者醋酸甲羟孕酮500 mg/d连用2个月，因症状无改善拒绝药物治疗，术后3个月行全子宫及双附件切除术；余17例均为250 mg/d连用3个月，每3个月宫腔镜检查评估。首次评估病理组织学转阴11例，停药6例，继续醋酸甲羟孕酮治疗3个月4例，继续屈螺酮炔雌醇治疗3个月1例。6例首次评估未转阴者，除1例拒绝药物治疗要求手术(术后6个月行全子宫及双附件切除)外，余5例均继续醋酸甲羟孕酮治疗每3个月复查，直至病理组织学转阴，其中3例无生育要求，药物治疗7、12、24个月后宫腔放置左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)(1例因反复内膜非典型增生于首次宫腔镜病灶切除术后30个月行全子宫及双附件切除术)；另2例病理组织学转阴后地屈孕酮维持治疗6、12个月停药。

炔诺酮治疗7例(21.2%)，其中4例合并内膜复杂性增生，1例合并内膜单纯性增生(既往复杂性增生病史)，2例不伴内膜增生(1例既往复杂性增生病史)。用药时间3～6个月，中位数3个月。3例病理组织学转阴后地屈孕酮或黄体酮维持治疗3个月停药。

地屈孕酮或黄体酮治疗7例(21.2%)，其中2例合并内膜单纯性增生，5例不伴内膜增生。用药时间3个月。除1例再次宫腔镜检查无异常外，余6例复查超声均未提示异常，拒绝复查宫腔镜。

放置LNG-IUS 1例(3.0%)，系乳腺癌术后口服他莫昔芬者，APA合并内膜轻度非典型性增生，宫腔镜术后1个月放置LNG-IUS并多点活检，术后9个月再次多点活检无异常，继续放置LNG-IUS，术后17个月停他莫昔芬后外院取出LNG-IUS，同时内膜活检病理无异常。

2.2 复发及癌变情况

3例复发，复发率9.1%(3/33)。1例37岁有生育要求者APA合并子宫内膜高分化腺癌，醋酸甲羟孕酮250 mg/d治疗9个月，每3个月复查，末次诊刮病理为增殖期子宫内膜，继续地屈孕酮治疗6个月，转入促排卵治疗，辅助生殖助孕失败；术后28个月复查超声提示宫内低回声0.7 cm×0.4 cm，宫腔镜切除后病理再次诊断APA，继续地屈孕酮治疗12个月停药；术后66个月再次出现不规则阴道出血，宫颈活检病理诊断原发宫颈的神经内分泌癌，距首次宫腔镜术后70个月因全身转移、多脏器功能衰竭死亡。1例33岁宫颈APA合并宫颈原位癌行宫颈锥切后定期复查，3年后诊刮内膜非典型性增生伴局部APA，口服醋酸甲羟孕酮250 mg/d治疗3个月后病理组织学转阴，继续治疗3个月后行辅助生殖助孕，顺利分娩，产后定期复查超声无异常。1例25岁APA合并内膜非典型增生，行醋酸甲羟孕酮250 mg/d治疗3个月病理转阴，继续服药3个月后停药，术后42个月因不规则出血伴超声异常再次宫腔镜检查，提示APA复发伴内膜局灶非典型性增生，口服甲羟孕酮250 mg/d治疗3个月后病理转阴，继续用药3个月后定期复查超声无异常。

初次病理诊断APA合并癌变2例，均行醋酸甲羟孕酮治疗，均有APA复发。33例随访中未发现有进展为子宫内膜癌者。

2.3 妊娠情况

12例术前已分娩无再生育要求，3例未婚，余18例有生育要求。治疗后11例共妊娠12次(1例随访5年间正常妊娠2次，1次已分娩，1次现孕9周)，包括7例不孕症，有生育要求者中妊娠率为61.1%(11/18)。其中7例顺利分娩，3例处于妊娠中(分别为孕9、18、30周)，1例胚胎停止发育，1例输卵管壶腹部妊娠。7例不孕症中，5例为辅助生殖助孕(IVF-ET)，2例促排卵后自然受孕。7例已分娩者中，4例足月分娩，其中3例自然分娩，1例因漏斗骨盆剖宫产分娩；3例早产，均为剖宫产，其中1例因子痫前期、2例因双胎妊娠。

3 讨论

APA发病率低，病因及发病机制不明，临床治疗规范及随访策略尚未建立。Heatley等[6]2006年对已报道的136例APA进行系统回顾分析，结果显示APA的复发率达30.1%，癌变率8.8%。近年来，APA伴发子宫内膜腺癌或APA内癌的报道也逐渐增多。虽然APA有高复发率和癌变率，但多数APA临床预后良好。目前为止，还没有因该疾病死亡的病例报道。Matsumoto等[3]对29例APA的回顾性分析显示，对于保留生育功能者，经宫腔镜病灶切除的复发率远低于其他方法(10.0% vs. 36.4%)，宫腔镜手术完整切除病灶的效果是肯定的，与我们既往的研究一致[4]。子宫切除也是APA有效的治疗方法，但不是必需或首选的方式。因此，对于年轻有生育要求或有保留子宫意愿的患者在保守手术之外，辅以安全有效的治疗方案以降低复发及癌变风险，并增加妊娠机率，是临床医师努力的方向，也是本研究的目标。

基于APA被认为与雌激素持续作用有关，以及Wong等[7]报道妊娠期间APA无复发，妊娠结束后复发，提示妊娠期高孕激素水平起到一定的保护作用，故临床中可以用大量孕激素对抗。研究证明高分化内膜腺癌或不典型增生的年轻患者经长期孕激素治疗后能成功保留生育功能[8～10]，因此有理由认为孕激素治疗APA也是一种可选方案。Nomura等[11]报道甲羟孕酮治疗18例APA，14例部分或完全缓解，5例持续孕激素治疗，无一例癌变，指出甲羟孕酮后持续孕激素治疗是安全有效的。持续孕激素治疗能降低APA复发率，并且对于复发型APA也有效[9]。本组复发率及癌变率相对较低，与上述结果一致。但受样本量小、治疗方案不统一等因素影响，孕激素的持续应用在APA远期治疗中的作用仍有待进一步验证。

关于保守手术后的随访，Nomura等[12]的研究显示APA的复发高峰期在2年内(中位复发时间5个月)，故建议在2年内应密切随访。但本组3例APA复发分别发生在术后28、36、42个月，故我们推荐术后5年内应密切随访，每3个月行宫腔镜检查，至少药物治疗(推荐醋酸甲羟孕酮)6个月，完全缓解后孕激素维持治疗3～6个月停药，若药物治疗9个月后仍未缓解，根据年龄及有无生育要求行全子宫切除术或继续用药严密观察子宫内膜癌的发生。

文献报道APA常合并不孕和肥胖[2,13]，本组12例为原发或继发不孕症，经治疗后妊娠7例。这类患者常因同时合并内分泌失调、排卵困难，致使子宫内膜长期受单一雌激素作用，缺乏孕激素保护，最终致APA周围子宫内膜出现高比例的增生过长，经孕激素治疗后，内膜逆转为妊娠创造条件。但无证据表明APA是不孕的原因[3]，因此APA与不孕的关系有待进一步研究。Gunderson等[14]的系统回顾分析表明41.2%的内膜不典型增生及34.8%的内膜癌患者孕激素治疗后能成功妊娠。如果没有辅助生殖助孕，内膜癌妊娠率只有18%(2/11)[15]。APA长期孕激素治疗后的临床妊娠结局如何，目前的报道较少。Chen等[16]报道10例经宫腔镜病灶切除后孕激素治疗APA，7例成功妊娠，其中3例IVF-ET。本组有生育要求者妊娠率为61.1%(11/18)，其中5例IVF-ET。40岁以上的患者，种植成功率呈线性下降，因此尽早借助辅助生殖技术可能有利于改善APA妊娠率。

由于本研究属于回顾性分析，存在样本量小、没有统一的孕激素治疗标准、有些病例随访时间短、缺乏病例对照等不足，关于孕激素在APA中远期治疗中的作用以及对妊娠的影响，有待行多中心、大样本、更好实验设计等进一步验证。本组前期APA孕激素治疗药物的选择与否及种类，更多的是依据APA周围内膜病变的病理类型；近2年随着对APA认识的深入，更倾向于无论是否合并内膜病变，我们推荐辅助醋酸甲羟孕酮治疗，而对于无生育要求但要求保留子宫者，宫腔放置LNG-IUS是可选方案。

总之，宫腔镜病灶切除后孕激素长期治疗是年轻APA患者的可行方案。随着IVF-ET及其他方法的应用，APA患者妊娠结局将有望得到改善。