终末期肾病患者认知功能损伤的静息态功能MRI研究进展

谢 青，敬 丽，伍建林

(大连大学附属中山医院放射科，辽宁 大连 116001)

终末期肾病(end-stage renal disease， ESRD)是指肾小球滤过率<15 ml/(min·1.73 m2)或慢性肾衰竭发展至肾功能持续低于10%、需进行永久性肾脏替代治疗的阶段。肾移植及透析(血液透析、腹膜透析)是目前ESRD的永久治疗方法。流行病学调查[1]显示，目前全世界通过透析或肾移植替代治疗的ESRD患病人数每年以7%的速度持续增长，超过世界人口每年增长率的1%。ESRD患者是认知障碍的高危人群，其发生率约16%～38%[2]，主要表现为注意力、记忆力、执行功能、信息处理速度及智能水平下降，严重者可进一步发展为器质性病变，如肾性脑病、痴呆、渗透性髓鞘溶解及多动腿综合征等[3-4]。本文对ESRD患者认知损伤的神经病理学机制及静息态功能MRI(resting-state functional MRI， rs-fMRI)在认知损伤诊断中的研究现状及进展进行综述。

1 ESRD认知功能损伤的病理机制

导致ESRD患者认知障碍的因素十分复杂，确切病理机制不明，可能与以下几种致病因素有关。

1.1 神经毒素作用 ESRD患者长期处于体内代谢物堆积、中间代谢物紊乱、水电解质失衡、激素紊乱及神经兴奋性和抑制性递质失衡等状态中[4]。上述物质异常聚集可作为神经毒素而引起患者系列临床症状，但其引起ESRD认知损伤的详细机制尚不明确，可能与下列因素有关：①胍基化合物激活中枢神经系统N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体及抑制γ-氨基丁酸(GABA)神经能递质，致细胞外大量Ca2+内流，从而引起细胞结构破坏或死亡[4]；②胍基琥珀酸对转酮酶(戊糖磷酸途径的硫胺素依赖性酶，具有维护髓磷脂稳定的作用)有抑制作用，从而引起神经细胞脱髓鞘改变[4]；③细胞内Na+升高及甲胍对突触递质的抑制作用，致Na+/K+泵活性降低，从而引起细胞能量供给不足，继而导致脑功能损伤[5]；④激素紊乱，如甲状旁腺激素水平升高，促进组织对Ca2+摄取，从而影响细胞内代谢和酶促反应[4]。ESRD由多种因素所致，目前尚未发现确切的单一致病因素。

1.2 脑血管性病变 ESRD患者尤其是透析患者中，脑血管性病变(如脑梗死、动脉粥样硬化、微出血及脑白质病变等)的发病率明显升高[6]，可能与导致肾衰竭的基础病变有关，如糖尿病、高血压病等，也可能与肾衰竭后的贫血状态、体内毒素堆积、代谢紊乱及透析中电解质稳态的急剧变化有关。脑血管性病导致的痴呆是老年人认知障碍的主要因素，尤其是ESRD患者，发病率可达4.2%[7]，且多为梗死型痴呆，脑梗死后认知功能损伤发病率较梗死前升高1倍[8]。

1.3 肾透析及肾移植 尽管部分ESRD患者经透析或肾移植后认知功能损伤可得到缓解与好转，但仍有部分患者症状无改善，甚至可出现新症状，如透析性痴呆或排斥性脑病等。已有研究[4,9-10]显示，肾透析可加重部分ESRD患者的认知功能损伤，但其致病机制尚不清楚。

2 ESRD认知功能损伤rs-fMRI研究进展

自1995年Biswal等[11]应用rs-fMRI研究神经运动网络的低频自发活动以来，该技术经多年发展，已广泛用于研究各种疾病引起的脑功能异常。ESRD患者认知功能损害与脑功能活动异常密切相关，理论上rs-fMRI均可较敏感地发现和检出局部及多个脑区认知功能发生的异常改变，从而有助于临床早期诊断和治疗。

rs-fMRI的分析方法主要分为功能分离和功能整合两类，前者主要研究单个体素或局部区域信号的特点，反映局部脑区神经活动的强度及与其他脑区的同步性；后者关注不同脑区之间的关联性，通过研究多个时间序列信号之间的相互关联反映不同脑区之间的相互作用，从而反映病理或生理情况下脑网络连接的情况。目前，研究ESRD常用的功能分离分析法主要包括局域一致性(regional homogeneity， ReHo)、低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation， ALFF)及比率低频振幅法(fractional amplitude of low frequency fluctuation， fALFF)等；功能整合分析法主要包括线性相关分析、独立成分分析(independent component analysis, ICA)和图论法[12-13]。

2.1 rs-fMRI功能分离分析法及其应用

2.1.1 ReHo 2004年Zang等[14]提出ReHo方法，通过计算脑内每个体素与其相邻27个体素之间的肯德尔和谐系数，得到该体素的ReHo值，以度量局部脑区功能同步的程度。ReHo在时间维度上(秩序)和空间维度上(均值滤波)采用了降噪处理，对时间噪声和空间噪声表现出良好的稳健性，且对样本分布无具体要求，适用性较高。Liang等[15]发现ESRD患者双侧额顶颞叶ReHo值显著低于健康对照组，且伴有轻度认知障碍者较无认知障碍者右侧顶下小叶、内侧额叶及左侧楔前叶ReHo值进一步降低，提示ESRD患者大脑默认网络(default mode network， DMN)存在异常脑活动，且与认知障碍程度相关。此外，Chen等[16]发现ESRD患者ReHo减低脑区位于双侧额顶颞叶，且血液透析患者较非透析者DMN的ReHo下降更为明显，提示血液透析可能是加重脑功能损伤不可忽视的因素。

2.1.2 ALFF 通过计算单个体素水平的脑活动强度可得到ALFF值，反映局部脑神经元自发活动的强弱。孔祥等[17]研究显示，ESRD血液透析患者较正常对照组ALFF值广泛降低，主要位于DMN区域，且右侧额中回ALFF值与数字符号试验(digit symbol test, DST；评估认知功能的主要方法之一)分值呈正相关；其病程与左右楔前叶、左侧缘上回及额内侧回ALFF值呈负相关，提示血液透析患者DMN某些与认知相关的重要脑区神经元自发活动减弱，且与病程及病情程度有关。此外，Luo等[10]观察接受腹膜透析的ESRD患者，发现与正常对照组比较，无论是腹膜透析组还是未腹膜透析组的ALLF值在DMN区域均广泛降低，且腹膜透析组楔前叶及顶下小叶的ALFF值进一步降低，表明腹膜透析可能是加重ESRD患者脑认知功能障碍的重要危险因素。

2.1.3 fALFF ALFF算法虽应用较为广泛，但易受噪声影响。Zou等[18]提出fALFF方法。fALFF为特定频段与整个频段上ALFF值的比值，可有效降低脑室和动静脉系统的噪声。目前fALFF算法应用于ESRD患者的研究报道尚属少见，但此法已广泛应用于影响脑神经元自发活动的其他疾病如糖尿病及阻塞性睡眠呼吸障碍综合征等的研究。刘代洪等[19]发现2型糖尿病患者0.010～0.027亚频段的部分DMN脑区和0.027～0.073亚频段负责语义认知、视觉信息处理的相关脑区fALFF改变，提示存在异常自发性活动，推测fALFF可应用于研究ESRD伴认知功能障碍。

2.2 rs-fMR功能整合分析法及其应用

2.2.1 线性相关分析 线性相关分析包括基于种子点相关和ROI相关两种方法。前者是选定一个种子点，然后计算脑内每个区域的时间序列与该种子点时间序列的相关系数，从而得到该种子点的脑功能连接网络[11]；后者是选定两个或者多个种子点作为ROI，计算ROI内种子点之间的脑功能连接网络。线性相关研究具有目标明确、方法简单、敏感且易于解释等优点，但高度依赖于种子点的选取，选择不同的种子点可获得不同的功能连接，且无法获得多个系统的脑功能图，故其分析结果具有局限性。

有学者[20-21]对ESRD患者行全脑功能连接分析，发现ESRD患者主要表现为功能连接下降，以额叶某些脑区为著，并与神经心理学测验结果、焦虑及血细胞比容、血红蛋白水平密切相关，提示焦虑、血细胞比容下降及血红蛋白水平可能是影响ESRD患者脑功能连接和认知功能障碍的危险因素。近年来，ESRD患者伴发的焦虑及郁抑等症状越来越受到临床关注。Chen等[22]研究伴有抑郁症ESRD患者的杏仁核功能连接模式，选取双侧杏仁核为种子点，发现患者杏仁核—前额叶后扣带回(posterior cingulate cortex, PCC)—边缘神经回路功能连接受损；且随病情进展和抑郁程度加重，前联合(anterior cingulate cortex, ACC)功能连接也出现相应下降，提示ACC可能在以杏仁核为基础的情绪调节回路中起重要作用。对重度抑郁症患者的研究[23]也证实前额叶皮质与杏仁核的功能连接性降低。以上结果提示，前额叶皮质与杏仁核间的异常功能连接可能是ESRD伴发抑郁症的重要神经病理学机制。

2.2.2 ICA ICA由Jutten等[24]首先提出，是用于静息态脑功能连接网络分析的强大数据分析工具，主要包括空间独立成分分析(spatial independent component analysis, SICA)和时间独立成分分析(temporal independent component analysis, TICA)。假设静息态BOLD信号各成分进程的时间序列为周期性，且功能成分之间相互独立，通过计算将包括各功能网络系统信号以及生理、系统噪声等在内的原始信号多个成分逐个分离并提取出来，定位于解剖结构上，从而分离出比较合理的功能模式，即SICA和TICA。ICA的优点是其分析为纯数据驱动，无需自定义ROI，可有效克服线性相关分析的缺点，有效去除噪声干扰；但ICA也存在局限性，其前提是假设各脑功能网络相互独立，但实际上人脑网络极其复杂，存在某些重叠，故无法实现真正意义上的完全独立与分离[25]。

Ni等[26]采用ICA方法分析ESRD患者DMN的异常功能连接及其与认知损伤的相关性，发现其内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex, MPFC)、楔前叶、PCC连接明显减弱，其中MPFC脑区功能连接与DST神经测试量表分数呈正相关；且ESRD伴有认知损伤者较无认知损伤者MPFC功能连接进一步减低，提示DMN可能是评估ESRD病情的敏感生物学标记；同时发现ESRD患者楔前叶、PCC功能连接与血清肌酐水平呈负相关，表明血清肌酐水平可能与DMN损伤有关。尽管ICA在ESRD患者脑网络研究与分析中可能存在局限性，但在既往的DMN有关研究中已证明其相对稳定性[27-28]，提示ICA适用于评估ESRD患者DMN中的功能连接性及探索相应的神经病理学机制。

2.2.3 图论法 线性相关及ICA方法仅能描述局部脑神经网络特征，而非全脑网络。近年来，一种基于图论法的复杂网络分析理论逐步应用于神经精神疾病研究中，可用于评估患者全脑网络拓扑特性。多项研究[12-13,29]表明，正常人脑是具有小世界属性的复杂网络，具有较高的网络效率、优化的连接结构及较高的拓扑稳定性；而疾病状态下人脑网络属性改变，使网络效率减低或升高[30]。Zhang等[31]采用图论法研究ESRD患者，发现其DMN及双侧额顶叶远、近程脑功能连接明显减弱，且轻微认知障碍组双侧MPFC，ACC远、近程功能连接及左侧额前回的远程功能连接均低于无认知障碍组，提示ESRD患者脑信息处理网络存在异常，并与其认知功能障碍有关；同时还发现血清肌酐和尿素氮也在此进程中起重要作用。图论法可探测人脑的整体系统属性，对基于ROI和ICA的分析方法可起补充完善作用，已成为今后ESRD患者rs-fMRI研究的重要方向。

综上所述，ESRD伴认知功能损伤患者同时存在功能分离和整合方面的脑功能异常。目前有关ESRD患者脑复杂网络的研究较少，且多为横断面研究，有待于今后开展多中心、多维度系列研究，以精准解读ESRD伴认知障碍的神经病理学机制。

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