脊髓损伤后神经性疼痛患者大脑结构和功能变化的MRI研究进展

李雪静，陈 楠

(首都医科大学宣武医院放射科，北京 100053)

脊髓损伤(spinal cord injury， SCI)后，除感觉运动功能障碍外，神经性疼痛(neuropathic pain, NP)也是严重影响患者生活质量的主要因素，其发病机理尚不清楚，目前缺乏有效治疗方法。SCI后NP发生率高达59%[1]，多数患者疼痛程度剧烈，且逐渐加重，疼痛及随之而来的不良情绪反应和认知功能障碍对患者的影响在某种程度上超过了SCI本身[2]。随着MR技术的发展，SCI后大脑结构和功能改变对NP的发生及程度等方面的影响逐渐被认识，不仅有利于从宏观上揭示NP的病理机制，且为治疗提供了新的思路。

1 病理机制

大脑内存在2条平行传导通路，分别传递疼痛的感觉和情绪信息，其中一条由脊髓背角广动力范围神经元发出，经丘脑外侧核群投射到躯体感觉皮层，传导伤害性刺激的感觉信息，为外侧痛觉系统；另一条由脊髓背角浅层痛觉特异性神经元发出，经丘脑中线核群及板内核群投射到前扣带回和岛叶，传递伤害性刺激的情绪成分，为内侧痛觉系统。SCI后，周围感受器的敏感性增加、神经炎症[3]、脊髓背角神经元的异常兴奋[4]、中间神经元和长轴突的传导通路改变[5]及胶质细胞异常激活[6]等均可导致内、外侧痛觉传导系统异常，整个神经轴及相关的外周和中枢敏感性增加，在此过程中，不良性神经重塑导致大脑结构、功能和代谢发生改变，引起NP[7]。

2 大脑结构改变

2.1大脑皮层的变化 SCI后，周围感受器的敏感性增加、神经炎症等导致大脑皮层神经元凋亡，细胞数量减少；处于休眠状态的轴突被激活，轴突出芽及新的侧向连接生长[8]等导致大脑皮层体积减少或增加。大脑皮层体积变化一方面有利于患者感觉运动功能恢复；另一方面将导致病理性损害，如NP、幻肢痛等[9]。

调控NP的脑功能区域主要是初级躯体感觉皮层(S1)[10-11]。S1区灰质体积缩小是造成NP的主要原因。Mole等[10]发现SCI后NP患者的右侧大脑半球S1区旁中央小叶灰质体积缩小，认为旁中央小叶灰质体积缩小诱发疼痛，体积增加则可能阻滞疼痛发展。其可能机制为：SCI后，传入和传出信息丧失导致S1区旁中央小叶灰质体积缩小，这种不良性重塑触发疼痛，且S1区灰质体积变化与疼痛程度呈负相关[10]，因此推测SCI后S1区灰质体积缩小是导致NP的原因之一。也有学者[12-13]发现SCI后NP患者S1区灰质体积并无变化，而与疼痛调控相关的其他大脑皮层体积减小，如前扣带回(anterior cingulate cortex, ACC)、前岛叶、背外侧前额叶皮层等脑区体积及代谢程度减低。ACC和岛叶通过调节情感及认知过程，共同参与痛觉的处理，灰质体积缩小可能与疼痛的出现及疼痛症状维持有关。岛叶前部通过与前额叶皮层、ACC及杏仁核之间的受体连接，参与疼痛的认知和情感调节，整合传入的痛觉信息与有关工作记忆及注意力信息。背外侧前额叶皮层主要参与疼痛的认知及情感调节，在疼痛的上行或者下行传导通路中均发挥重要作用，这些部位的灰质体积缩小导致对疼痛的调控作用降低，继而诱发疼痛。

研究[10-11,14]发现SCI后NP患者部分大脑皮层及核团体积增加，这既可能是疼痛的诱因，也可能是一种潜在保护机制：例如患者ACC灰质体积增加，由于ACC与初级运动皮层(M1)之间的解剖连接及在编码疼痛过程中的相互作用，导致M1区的灰质体积也增加，而后者与疼痛强度呈正相关[11]，这种体积增加与持续疼痛状态阻止传入神经阻滞相关的结构改变有关。杏仁核体积增加也与NP的出现有关[14]，杏仁核通过影响经脑干、前额叶中部、丘脑的传出纤维参与调节疼痛处理过程中的情感成分，既可抑制又可易化疼痛，疼痛导致杏仁核细胞增生，进而引起体积增大，故S1区之外的灰质体积增加可能是NP出现的潜在诱因。但也有研究[10]发现SCI后NP患者视觉皮层体积无变化，在SCI后不伴有NP患者中却有视觉皮层灰质体积增加，而邻近白质体积缩小，提示灰质体积增加可能阻止NP发生，视觉皮层灰质体积增加可能是一种潜在保护机制。

SCI后，与NP相关的脑灰质改变不仅局限于大脑皮层和灰质核团。丘脑是感觉信息(嗅觉除外)的传导接替站，其结构变化也在NP发生中具有重要作用[11,15-16]。SCI后，传入神经阻滞导致丘脑代谢[9,17]和血流量减低[18]，进而使丘脑体积缩小[11,16]，随之而来的丘脑网状核功能变化引起丘脑抑制功能减弱[18]，导致丘脑传入到疼痛处理皮层的信号增加，可能是NP的病理生理机制。

SCI后，除S1区和丘脑结构的变化引起NP外，参与疼痛处理调解及情感认知的脑功能区也具有一定作用。未来需要进一步探讨不同脑区在SCI后对NP出现、放大及调节之间的相互作用。

2.2大脑白质的变化 SCI后，除大脑灰质体积改变外，脑白质改变也在NP发生中起到一定作用。DTI是目前常用的观察白质变化的方法之一[19-20]。大部分SCI患者脊髓与脑之间的传导通路并未完全中断[21-22]，部分感觉通路的保留会诱发NP及幻肢痛。研究[22-23]发现SCI后NP患者脊髓丘脑束或丘脑皮质束通路的部分区域，如内囊前后肢、大脑脚、放射冠等处的平均弥散率(mean diffusivity， MD)减低。MD值的变化与小胶质细胞激活有关。SCI后感觉传导通路及损伤部位胶质细胞激活，使神经元过度兴奋，进而诱发疼痛。因此，抑制胶质细胞活性可能对NP有治疗作用。此外，研究[10]报道，SCI后NP患者中，左侧次级感觉皮层(S2)及右侧放射冠后方的皮质脊髓束白质体积发生改变，且深入到S2区的皮质脊髓束白质体积变化与疼痛程度呈正相关；疼痛引起白质体积的改变可能与病变严重程度及运动能力减低有关，故可将锥体束萎缩作为SCI后疼痛的生物标记物。但也有学者[13]发现SCI后NP患者白质MD值及FA值无改变，而后顶叶皮层、背外侧前额叶皮层、岛叶、框额皮层及前运动皮层等区域MD值增加，杏仁核、丘脑腹后外侧核(ventroposterior lateral thalamus， VPL)等区域MD值减小，且背外侧前额叶皮层、后顶叶皮层、前岛叶及前运动皮层MD值增加与疼痛程度呈正相关，丘脑及杏仁核MD值减小与疼痛程度呈负相关，故认为SCI后疼痛发生与白质体积改变并无相关，仅可能由于相邻区域灰质结构变化，向邻近白质蔓延，而白质体积并无实质性变化，即触发NP者为皮层结构改变，而非皮层下区域变化。另有学者[11]提出SCI后白质体积变化可能由创伤引起的传入阻滞所致，而非疼痛所致。总之，目前脑白质改变与疼痛相关联系尚不清楚。

3 大脑功能改变

SCI后NP发生除与脑结构改变相关，脑功能区异常激活及网络连接变化也起着重要作用。目前主要采用任务态fMRI和静息态fMRI的方法研究SCI后NP与脑功能活动和神经网络连接变化的关系。

有学者[24-25]应用毛刷刺激SCI患者手指进行感觉任务态fMRI研究，发现SCI后疼痛的发生与皮层功能保留有关：用毛刷刺激SCI患者及正常人小指，S1区位移(与特定解剖部位的差异)越大，疼痛程度越剧烈，故推测S1区的显著激活可能触发NP。SCI后这种不良代偿性重塑可能与疼痛程度增加有关，因此逆转感觉皮层的重塑可能对SCI后NP有潜在治疗价值。但也有研究[26]发现S1区位移大小与NP出现及程度无明显相关。这种结果差异可能与刺激部位及样本量不同有关。一项运动手腕任务态fMRI研究[26]发现SCI后无疼痛症状患者M1区峰值激活区移动程度大于正常对照组，即M1区位移与疼痛程度呈负相关，且这种联系与损伤平面及程度无关，从而提出适应性重塑的理念，即传入神经阻滞后NP出现使得M1区功能得以保留，而皮层重塑可阻滞NP发展，针对M1区的重复经颅电刺激可有效缓解疼痛。针对M1区的神经调节，使峰值激活区移动至M1区发生传入阻滞的区域，可能成为SCI后NP的一种潜在治疗方式。

任务态fMRI主要用于刺激相关的脑活动研究，但目前仍不能完全揭示SCI后脑功能改变与疼痛的关系，疼痛发生可能涉及多个脑区及相关网络连接。

Seminowicz等[27]采用静息态fMRI对SCI动物模型进行纵向观察，伤后7天，大鼠VPL与S1区之间功能连接减低，S1区与其他伤害性刺激处理有关脑区的功能连接增强，如岛叶、ACC、压后皮层(retrosplenial cortex, RSC)等；损伤后7天和14天，VPL与对侧丘脑的功能连接增强，丘脑之间及与其他脑区皮层(特别是S1和RSC)之间功能连接增加的时间模式与SCI后损伤平面以下出现痛觉过敏的时间模式具有明显相似性，由此认为SCI后疼痛可能是丘脑与其他脑区功能连接缺失所致。有关丘脑的代谢研究[17-18]进一步证实了丘脑结构及功能改变在疼痛中的作用。目前SCI后NP的脑网络连接研究较少。

4 脑代谢改变

SCI后脑代谢改变在NP中发挥着重要作用。利用MRS可检测SCI后NP患者大脑代谢情况，进一步揭示疼痛机制。目前研究[17-18]发现SCI后NP患者丘脑和扣带回的代谢发生明显变化，即NAA、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyrate， GABA)含量减低，肌醇(inositol， Ins)、Cr及Cho含量增加，其含量改变与疼痛程度有关，即NAA/Ins、谷氨酰胺(glutamine，Glu)/Ins比值越低，疼痛程度越剧烈，提示神经元功能紊乱、胶质细胞增生及胶质细胞激活可能是NP的潜在机制，NAA/Ins、Glu/Ins可作为观察代谢变化及预测SCI患者疼痛治疗有效性的可靠指标[9,17]。同时，研究[18]还发现GABA的聚集与功能连接改变有关，丘脑GABA含量与丘脑皮质束的连接呈负相关，即丘脑GABA丢失越多，VPL与其他脑区，如S1、S2、岛叶等的连接越密切。目前有关SCI后代谢与脑结构和功能变化是否存在相关性的报道较少。

综上所述，SCI后NP患者大脑结构、功能及代谢会发生一系列变化，这些变化可能是导致NP的主要因素，这对初步了解NP的病理机制、早期预警、制定新的治疗方案及预后评估将发挥重要作用。但目前多为单一结构、功能或代谢研究，所涉及脑区变化和作用分歧较大，不能完全揭示其复杂机制。随着MRI技术的发展，未来采用多模态MRI方法进一步观察全脑结构、功能连接及代谢改变在SCI后NP调控中的作用及其相互联系，将有望揭示其确切发生机制。