干细胞与心脏再生的研究进展

肖宜申

【摘 要】心血管疾病的治疗一直是当代医学需要攻克的重要问题。绝大多数哺乳動物的心脏在出生后无法进行细胞分裂，不可再生，心肌细胞受损往往带来致命的后果。本文对干细胞在心脏再生领域的应用潜能和研究进展进行综述，着重讲述了胚胎干细胞、诱导多功能干细胞和骨髓干细胞的研究历史和研究现状，并对未来的应用进行展望。

【关键词】心血管疾病；心脏再生；胚胎干细胞；诱导多功能干细胞；骨髓干细胞

【中图分类号】R318 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019（2018）20--02

现今，心血管疾病已经超过肿瘤疾病，成为威胁人类健康的头号杀手，据报道，每年有超过七百万人死于心力衰竭。人类的心肌细胞在出生后几乎无法分裂，一旦受到损伤，难以进行自我替换和修复，需要人为介入。在临床研究中，实现心肌再生的重点候选者为干细胞。干细胞的共同特征为：拥有自我更新能力，分裂方式不对称，分化过程不可逆转。其中，胚胎干细胞和诱导多功能干细胞等以其无限增殖及超强的全能性进入了人类的视野。

一、胚胎干细胞与心脏再生

早在2001年，研究者们已经证实利用小鼠的胚胎干细胞可以成功诱导分化出小鼠的心肌细胞。由于胚胎干细胞拥有分化为各种细胞的潜能，因此使其定向分化为心肌细胞是利用胚胎干细胞进行心肌再生的重中之重[1]。2005年，研究者实现了用聚羟基乙酸与胚胎干细胞相结合构建心脏补片，治疗心脏疾病。2007年，科学家将胚胎干细胞种植至支架上，“打印”出3D心肌细胞，且能够实现少量微血管功能。研究者还发现，石墨烯能够促进胚胎干细胞向心肌细胞的分化，分化过程可能与SHOX2转录因子相关[2]。

对于人来说，取得人胚胎干细胞需要破坏人类的早期胚胎，有违反伦理道德的风险，因此利用胚胎干细胞进行心肌再生受到了一定的限制，并且胚胎干细胞与患者的基因不同会具有产生免疫排斥的风险。虽然利用胚胎干细胞进行心肌再生的问题颇多，但对其的进一步研究也有助于加深人们对组织工程心肌领域的了解以及探索人类心脏发育的过程，最终应用干细胞来治疗心脏疾病。

二、诱导多功能干细胞与心脏再生

与胚胎干细胞相比，诱导多功能干细胞可以取自患者自身，可以避免伦理问题，减少排斥反应。在高中生物中，我们都学过，每个细胞都具有个体全部的遗传信息，那么是否有方法让分化后的终端细胞变成有分化能力的干细胞呢？科学家们进行了不懈的研究。终于，在2006年，日本科学家高桥雅代和山中伸弥找到了将小鼠成纤维细胞进行重编程成为类胚胎干细胞的“密码”，即使用逆转录病毒搭载四种转录因子进行诱导，使用这种方式获得的类胚胎干细胞与胚胎干细胞具有相似的全能性和后期的发育功能，被科学家命名为诱导多功能干细胞。次年，山中伸弥等又获得了人源的诱导多功能干细胞，山中伸弥也因为他对干细胞的贡献获得了2012年的诺贝尔生理或医学奖。随着科技的发展，诱导多功能干细胞的获取方法不断地进步，重编程效率不断提高。现在已经能够使用较为容易获取的皮肤成纤维细胞、血液或尿液中分离出的细胞进行重编程，成为诱导多功能干细胞[3]。

患者的体细胞在体外经过诱导后成为诱导多功能干细胞，大量扩增后，继续借助不同的诱导因子和方法将其分化成为心肌细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等心血管类细胞，可以完成受损心脏的组织修复，降低心脏的纤维化，治疗心肌梗死，改善心脏的功能。此方法已经成功在多种动物中进行了心脏再生试验，并取得了不断优化的显著效果[2]。诱导多功能干细胞在治疗心脏疾病的过程中，最大的缺陷在于具有无限增殖能力的干细胞容易在心脏中形成肿瘤。解决该问题的方法之一为令诱导多功能干细胞在体外提前进行分化而非令其在体内分化，经过体外筛选后，选择高纯度的纯化心肌细胞进入患者体内，降低成瘤等副作用[4]。另外，诱导多功能干细胞分化后的心肌细胞更偏向于胚胎心肌细胞或新生儿心肌细胞，成熟度不够，所以钙处理能力、肌浆网功能和对肾上腺素能系统的反应能力不够完善，有可能会导致畸形或心律失常。降低致畸率、降低心律失常的风险是目前需要攻克的难关[5]。

三、骨髓干细胞与心脏再生

骨髓间充质干细胞主要存在与骨髓组织中，是最早作为心肌细胞再生的原材料而被研究的细胞之一，在经过特定条件的诱导后，骨髓间充质干细胞可以分化为不同种类的中胚层细胞[6]，在上世纪即有研究表明其可以成功分化为心肌细胞[4]，诱导条件有：使用心肌细胞培养基上清液进行培养；在体外加入10M的5-氮胞苷；增加细胞生长因子作用；模拟心肌细胞微环境等[1]。由于其具有很强的分化潜能，且获得和培养难度较低，因此是一条治疗心肌细胞坏死的有效途径，因而成为治疗心力衰竭等心脏疾病的潜在治疗手段[2]。骨髓间充质干细胞具有免疫调节作用，能够诱导免疫耐受，促进移植细胞的存活，使得同种异体之间无需使用免疫抑制药物的移植成为可能。甚至，在异种之间（如人和鼠）移植骨髓间充质干细胞，分化后的心肌细胞在形态上是与受体本身相同的[7]。

2013年，研究者将骨髓间充质干细胞在体外种植至胶原支架上，培养出心肌组织补片，成功逆转了大鼠的心肌梗死。该细胞的旁分泌功能使得细胞之间相互促进生长及伤口愈合。研究表明，在心梗的治疗中，骨髓间充质干细胞能够提高患者的心脏功能，然而，机制尚不明朗，需要进一步探索。骨髓间充质干细胞移植后在体内存活率较低，原因或许为梗死区域缺乏足够的血液供应营养，ROS的产生也会造成二次损伤[5]，需要进行多次移植，该问题亟待解决，需要改善心脏微环境。

运动能够增强心脏的收缩能力，减少梗死面积，提高心脏功能。研究表明，有氧运动能够动员骨髓间充质干细胞，并促进骨髓间充质干细胞对心肌梗死的改善功能，提高生长相关细胞因子的表达，促进心肌再生。

四、展望

尽管在理论和实践上已经能够利用干细胞再生出新的心肌组织，但是距离临床应用仍有漫长的路要走：首先，诱导和培养环境需要较为复杂的系统；其次，进入人体后需克服免疫排斥性；最后，新生组织是否真的能够大概率治愈衰竭心脏仍有待研究。未来投入使用后，有望治愈大量心血管疾病患者，解决供体短缺等问题。

参考文献

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