一例肝恶性肿瘤切除术后介入治疗联合PD1、沙利度胺治疗个案的护理经验

林景熠 程柳

【摘 要】目的：近年来程序死亡分子（programmed death-1，PD1）/PD1配体（PD1 ligand，PD-L1）抑制剂在黑色素瘤的治疗中取得了突破性进展，并迅速应用到其他类型肿瘤，其中包括肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤以及骨髓瘤和淋巴瘤等多种恶性肿瘤，许多临床试验证明了PD1/PD-L1治疗可显著改善癌症患者生存期[1]。研究显示[2]，抗PD1通路治疗的有效性及近期的安全性，远期副反应（特别是远期慢性组织器官的免疫损伤）及自身免疫疾病影响尚不清楚，护理个案中出现不同程度的不良反应，现将护理经验整理分享，以利于在使用PD1治疗肝癌患者结合沙利度胺用药的过程中出现的不良反应给予更好的护理，减少病痛，增强患者治疗的信心，提升护理质量。

【关键词】程序死亡分子配体1；沙利度胺；护理

【中图分类号】R55.46 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0019（2018）20--01

原发性肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率为全球第5位，死亡率为癌症相关死亡的第三位。我国是肝癌大国，肝癌患者占全球的55%，虽然数十年来肝癌的手术治疗取得了进展，但多数病人就诊时已发展至进展期或远处转移，已经失去了手术机会而难以达到理想疗效，预后极差。近年来，随着对有创手术以及细胞毒（放、化疗）治疗的副作用、局限性认识不断深入，微创以及免疫治疗日益得到重视和更多的临床应用，以期通过更小的创伤或调动、调节人体自身的免疫系统来达到以往常规治疗相近或更好的效果。程序死亡分子（PD1）是CD28家族的一种Ⅰ型跨膜蛋白，表达在人类的T细胞、B细胞、巨噬细胞表面，向激活的T细胞提供抑制信号；PD-L是PD1的配体，包括PD-L1、PD-L2，是B7家族的细胞表面Ⅰ型跨膜蛋白，作为一种重要的免疫抑制分子，表达在肿瘤细胞表面的PD-L1，与肿瘤微环境中浸润的T细胞表面PD1结合，下调肿瘤特异性T细胞活性，或灭火T细胞，阻断免疫应答，使肿瘤细胞产生免疫逃逸，以致于集体免疫功能减弱甚至不能对肿瘤细胞进行攻击和杀伤[3-5]。目前研究显示PD1治疗疗效取得显著效果，PD-1/PD-L1抗体总体安全性良好，药物相关不良事件总体发生率40%左右，3级以上不良事件率6%—14%，药物相关死亡罕见，主要死因为药物相关性肺炎[6]。常见的不良反应在皮肤表现为瘙痒、红斑、斑疹、色素异常；胃肠道表现为腹泻、结肠炎、腹痛；内分泌表现为甲状腺、垂体及肾上腺功能的异常；肝脏可有转氨酶升高和肝炎；呼吸系统表现为肺炎和肺水肿。现将此例患者治疗护理经验分享如下。

1 资料

一般资料

吴某，女，61岁，肝占位性病变，2016年10月23日入我院，

2016年11月2日于我院行肝右前叶切除，胆囊切除，淋巴结清扫、肝囊肿去顶引流术，术中病理提示肝细胞肝癌伴坏死，中分化，腹膜后淋巴结见肿瘤细胞巢片状、梁索状生长，胞浆较宽，透明，伴大片坏死。出院后于2016年12月23日于我院行肝右动脉肿瘤栓塞化疗术，术后恢复良好。复查发现肝癌术后肋骨转移，2017年6月5日行右侧第三肋骨部分切除术，术后恢复良好。后肿瘤指标上升，结合上腹部增强核磁提示病情进展，于2017年8月28日行肝动脉化疗栓塞术，术后上腹部CT提示肝内肿瘤大部分液化坏死，目前患者肿瘤标记物持续下降，证实介入治疗有效。鉴于术后10-14天为肿瘤坏死后免疫激活最高峰，而PD1可以增强免疫应答]，因此给予PD1治疗。患者第一次PD1治疗后出现发热达38.7℃，对症治疗后缓解。2017年9月28日输注PD1。9月29日上腹部增强核磁提示肝内肿瘤坏死良好，肿瘤指标继续下降，治疗有效。全身骨扫描提示右髂骨骨转移，给予唑来磷酸治疗，暂无不良反应。2017年10月12日，诉瘙痒1周，皮疹起自顶部，起病后皮疹逐渐加重，现头颈部、胸背部及上肢呈发疹样片状分布的红疹及斑丘疹，表面中度鳞屑，自述起疹前口服沙利度胺1周。给予口服扑尔敏片外用润肤产品对症治疗后好转。分别于10月24日给予输注PD1治疗。10月30号给予PD1输注，病情平稳。11月18日PD1治疗。最后一次PD1输液治疗后患者出现腹泻，给予蒙脱石散口服对症治疗后症状缓解。12月14日检查发现肝内新出现多发结节，多发肿大淋巴结，于12月15日行肝动脉化疗栓塞术，术后3日，恶心、腹胀，未排便，给予灌肠、止吐对症治疗后好转。

2 护理问题及护理措施

2.1 发热 发热属治疗不良反应其一，但也是积极现象，说明治疗激发了自身免疫系统。在体温38.5以下均可以耐受，大于38.5给予对症退热治疗。向患者及家属交代发热为正向治疗后反应，患者及家属表示接受，理解，在发生发热后能够有效调节自身适应能力。当高于38.5时，给予患者退热对症处置，有效缓解高热给患者带来的不适程度，正确得当的管理高热，是对治疗效果及患者自身状态的更好的护理，而不是盲目退热，提倡用药后适度发热，更有效的激发免疫系统的活跃性。

2.2 皮疹 患者在第二次PD1输液治疗后，出院回家结合口服沙利度胺后出现皮肤红疹，皮疹起自顶部，后逐渐加重，头颈部、胸背部及上肢呈发疹样片状分布的红疹及斑丘疹，表面中度鳞屑。沙利度胺副作用其中包含过敏、皮疹等，PD1的常见不良反应在皮肤表现为瘙痒、红斑、斑疹、色素异常；胃肠道表现为腹泻、结肠炎、腹痛；内分泌表现為甲状腺、垂体及肾上腺功能异常；肝脏可有转氨酶升高和肝炎；呼吸系统表现为肺炎和肺水肿。结合两种药物的不良反应，考虑此次皮疹可能由两药联合使用导致的皮肤不良反应。结合药物宣教，讲解药物可能存在的不良反应，患者可接受，心理接受良好，同时给予患者赛肤润涂抹皮疹部位，观察效果。赛肤润的主要功效可以防止皮肤干燥、皲裂、瘙痒、淡化色素，巩固表皮屏障，还能加快肤细胞修复，增强皮肤的抵抗力。患者诉皮疹自头顶头皮处开始，头皮是神经末梢，头皮的神经传递可迅速到达大脑，故指导患者将赛肤润涂抹至头皮瘙痒处，治愈头皮敏感，可有效降低全身过敏样信号传递。使用赛肤润第一天，患者诉瘙痒感减弱，片状红疹范围缩小，第二天红疹渐退，头皮瘙痒有效控制，连续使用5天后全身过敏样症状已基本改善，经验证实赛肤润对皮肤瘙痒过敏症状的护理有效。患者焦虑的心情明显降低。

2.3 腹瀉 患者在第四次PD1治疗后，发生腹泻症状，腹泻1日，护理人员告知医生后给予口服蒙脱石散对症治疗，症状缓解。PD1不良反应也有胃肠道的反应，其中包含腹泻。另外，肝脏与肠道在解剖和功能上存在广泛而密切的联系，构成“肠肝轴”。肝脏疾病时，肠道血供及免疫状态等也明显受影响，肠道微环境发生改变，影响肠道微生态平衡状态，导致菌群失衡。目前许多研究指出肠道菌群失衡参与肝脏疾病各种并发症的发生发展。肝脏疾病导致肠道菌群失衡和集体免疫功能低下导致肠道细菌移位，肠道细菌或其产物过肠壁进入肠系膜淋巴结，继而进入机体循环。肠道细菌移位可引起肠道局部乃至全身免疫异常，刺激机体过量产生各种炎症因子。肠道细菌移位除了直接导致细菌感染发生之外，还会激发全身炎症反应，影响机体血流状态，诱发肝性脑病、肝肾综合征等并发症的发生发展。故给予患者心理疏导，讲解保持肠道稳态对疾病治疗及长期健康的重要性，指导患者养成良好的生活习惯，少吃多餐，饭吃七分饱，忌暴饮暴食，戒食辛辣刺激食物，不吃过酸、冷等刺激性强的食物，不饮酒，少饮浓茶、咖啡，多吃素菜和粗纤维食品如芹菜、香菇等。同时给予患者口服我院营养科维乐夫膳食纤维调理肠道菌群状态，保证肠道的菌群稳态。膳食纤维可三倍增殖有益菌，增强肠粘膜屏障，促进肠功能及早恢复。后患者再未出现腹泻症状，并主诉食欲得到改善。

2.4 心理护理 癌症本身就会给病人带来巨大的精神压力，它不仅影响一个人的正常生活，也危害其家庭，不仅破坏机体正常功能，也可造成身体形象的改变，以及病人在家庭、社会工作中角色的转换，加重了恐惧、愤怒、抑郁、绝望等情绪反应，这些消极负面情绪度对机体免疫功能有抑制作用，可某种程度上致使癌细胞活跃，肿瘤发展。因此，给予患者心理疏导，心理支持可帮助建立积极的情绪，锻炼坚强的意志和对生活的希望。护理过程中发现治疗的并发症、药物的副作用、家庭成员的照护支持、病室的环境舒适度都是影响患者心理情绪的因素，故护理可以做到的是尽可能保证住院环境、病房环境的安静、整洁、明亮等舒适度，做好与病患家属的交流，使之鼓励、支持患者，陪伴是对患者的最大鼓舞与支撑，并保持家属的心理良好的状态，不焦不燥，保持情绪平稳；另排护理人员心理辅导班，与患者及家属讲解药物的作用、副作用，治疗后可能出现的不良反应，充分建立信任感，使患者充分了解治疗的过程，在心理上做好各种应激改变的心理调适，保持愉悦的心情。在阳光温和的天气，鼓励患者于病区阳光充足的休息场地晒太阳，接受光明、温度，可有效缓解焦虑与不。此例患者反复入院接受PD1治疗，与病区护理人员成为好朋友，每次入院心情舒畅，不良反应都能在短时间内得到有效改善，心理支持度高。使用Beck 抑郁量表（BDI）测评：该量表包括 20 个条目，信度为0.89。各项均采用0～3分4级评分法，症状越轻分值越小。评分0～9分为正常，10～29分为轻度抑郁，30分以上为重度抑郁，分数越高证明抑郁程度越高。该患者第一次入院时抑郁量表调查得分26分，出院调查13分，第二次之后的住院期间的入院及出院前的抑郁量表测得得分均在9分以下，证实心理支持有效。

3 结论

肿瘤免疫疗法是21世纪肿瘤治疗领域中最具前景也是最重要的成果之一，被《Science》评为2013年十大科学突破只首。但PD-1/PD-L1通路信号转导机制及与其他致瘤途径相互作用等方面的研究仍处于早期阶段，日后通过对肿瘤微环境中具有疗效预测作用的生物标记物的检测可以筛选出适宜人群，避免盲、扩大的免疫治疗，避免不必要的毒副反应，更有效率的应用PD1/PD-L1治疗。从而实现免疫生物疗法的个体化精准定制。精准医学的概念与技术的发展，必将带动肝癌免疫生物治疗的个体化定制。

通过对此例患者经过1次手术切除术后，1次TACE治疗，4次PD1治疗联合口服沙利度胺治疗的护理过程，回顾总结治疗方案有效控制了疾病发展，肿瘤标记物指标得到有效控制。在PD1结合其他药物治疗的过程中，每个个体表达出的不良反应均有差异，针对此例患者出现的发热、过敏、胃肠道反应，给予个体化的护理方案，结合心理干预，有效控制不良反应，增强患者治疗信心，保持积极的治疗态度，

同时可以延长肝癌术后存活期。提高了治疗效果及护理质量，也得到了患者高度就医认同感。在未来PD-1/PD-L1的免疫疗法的研究发展的同时，不断总结积累护理问题，将同步配合精准治疗给予高质量个性化护理方案，更是医护配合提高患者治疗效果的佳选。

参考文献

赵宇飞，陈晓，李薇.PD1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤[J]，中国肿瘤生物治疗杂志，2017，24（8）：904-911.

林志宇，谢勇久，熊飞.PD-1信号通路在原发性肝癌中的研究进展[J]，西部医学，2017，29（9）：1332-1336.

LENG C，LIY，QIN J，et al.Relationship between expression of PD-L1 and PD-L2 on esophageal squamous cell carcinoma and the antitumor effects of CD8+T cells[J].Oncol Rep，2016，35（2）：699-708.DOI：10.3892/or.2015.4435.

HUGHES P E，CAENEPEEL S，WU L C，et al.Targeted therapy and checkpoint immunotherapy combinations for the treatment of cancer[J].Trends Immunol，2016，37（7）：462-476.DOI：10.1016/j.it.2016.04.010.

PALUCKA A K，COUSSENS L M.The basis of oncoimmunology[J].Cell，2016，164（6）：1233-1247.DOI：10.1016/j.cell.2016.01.049.

Topalian SL，Hodi FS.Brahmer JR，et al.Immune checkpoint inhibi-tors in clinical trials[J].Chin J Cancer，2014，33（9）：434-444.