活血膏联合中药熏药治疗膝关节骨性关节炎的效果及对IL—1β、MMP—9的影响

周伟 郑红波 冯穗

[摘要] 目的 分析活血膏聯合中药熏药治疗膝关节骨性关节炎（KOA）的效果及对白介素-1β（IL-1β）、基质金属蛋白酶（MMP-9）的影响。 方法 选取2015年9月～2017年8月广西壮族自治区柳州市人民医院收治的92例KOA患者，采用信封法将其随机分成对照组和观察组，各46例。对照组患者给予自制活血膏敷贴治疗，观察组患者给予活血膏、中药熏药联合治疗。连续治疗2周，对比两组治疗效果、IL-1β和MMP-9水平、疼痛可视化视觉模拟评分（VAS）、膝关节功能评分（HSS）、生活质量评分（SF-36）、不良反应的差异。 结果 治疗后观察组总有效率（97.83%）高于对照组（84.78%），差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后两组患者血清IL-1β、MMP-9水平较治疗前显著下降，且观察组IL-1β、MMP-9水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后两组患者VAS评分较治疗前显著降低，HSS评分、SF-36评分较治疗前显著升高，差异有统计学意义（P < 0.05），且观察组VAS评分低于对照组，HSS评分、SF-36评分高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗期间两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 活血膏、中药熏药联合治疗膝关节骨性关节炎具有令人满意的疗效，可有效降低血清炎症因子水平，减轻疼痛，改善膝关节活动能力和生活质量。

[关键词] 活血膏；中药熏蒸；膝关节骨性关节炎；白介素-1β；基质金属蛋白酶

[中图分类号] R274.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）09（c）-0117-05

[Abstract] Objective To analyze the effect of Huoxue Ointment combined with herbal fumigation in the treatment of knee osteoarthritis （KOA） and its influence on interleukin-1 beta （IL-1β） and matrix metalloproteinase （MMP-9）. Methods Ninety-two patients with KOA admitted to the People′s Hospital of Liuzhou City of Guangxi Zhuang Autonomous Region from September 2015 to August 2017 were selected and randomly divided into the control group and the observation group by envelope method， with 46 cases in each group. The control group was treated with self-made Huoxue Ointment applicator therapy， and the observation group was treated with Huoxue Ointment and Chinese herbal fumigation. After continuous treatment for 2 weeks， the differences of curative effect， levels of IL-1β and MMP-9， visual analogue scale （VAS） score， hospital specialsurgery （HSS） knee score， short form 36 questionnaire （SF-36） score and adverse reactions between the two groups were compared. Results After treatment， the total effective rate of observation group （97.83%） was higher than that of the control group （84.78%）， there was a statistically significant difference between the two groups （P < 0.05）. After treatment， the levels of serum IL-1 and MMP-9 of the two groups were significantly lower than those before treatment， and the levels of IL-1 and MMP-9 in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the VAS scores of the two groups were all lower than those before treatment， while the HSS scores and SF-36 scores of the two groups were all higher than those before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）， and the VAS score of observation group was lower than that of control group， the HSS score and SF-36 score were higher than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups during the treatment period （P > 0.05）. Conclusion Combined application of Huoxue Ointment and herbal fumigation in the treatment of knee osteoarthritis has satisfactory curative effect， which can effectively decrease the levels of serum inflammatory factors， reduce the pain， improve the knee joint activities and quality of life.

[Key words] Huoxue Ointment； Herbal fumigation； Knee osteoarthritis； Interleukin-1β； Matrix metalloproteinase

膝关节骨性关节炎（KOA）以关节软骨破坏、骨质增生、骨赘形成为病理特征，以关节疼痛、活动障碍为主要表现，是临床常见的关节退行性病变，多发生于中老年人，已成为不容忽视的公共健康问题[1]。目前西医临床对KOA并无有效的保守治疗方法，以镇痛药物对症治疗为主，停药后症状复发，长期用药不良反应明显。中医药在治疗KOA方面具有一定的优势，以外治法为主。中医学理论认为肾虚血瘀是KOA发生的基本病机，老年人肾精亏损而不能温通经脉，导致寒邪内生或外感寒湿，引发脉络阻滞、筋骨失养而造成关节拘挛、屈伸不利，治则以活血化瘀为法[2]。本研究探讨了活血膏、中药熏药联合治疗KOA的效果及对白介素-1β（IL-1β）、基质金属蛋白酶（MMP-9）的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年9月～2017年8月广西壮族自治区柳州市人民医院（以下简称“我院”）中医科收治的92例KOA患者为研究对象，采用信封法将其随机分成对照组、观察组，每组各46例。对照组男23例，女23例；年龄54～80岁，平均（68.52±11.65）岁；病程1～8年，平均（4.65±1.83）年。观察组男22例，女24例；年龄52～81岁，平均（68.77±11.34）岁；病程1～9年，平均（4.78±1.90）年。两组年龄、性别、病程比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究已通过我院医学伦理委员会批准。

诊断标准：西医诊断标准参照中华医学会风湿病学会分会2010年制订的《骨关节炎诊断及治疗指南》[3]，临床表现为膝痛、活动受限、关节活动时有骨响声，晨僵时间<30 min。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》[4]，证候诊断符合寒痹证标准，症见膝胫痠软，疼痛，遇劳更甚，痛有定处，得温痛减，面色苍白，舌质淡红，舌苔白腻，脉沉紧无力。

纳入标准：符合上述中、西医诊断标准；患者对治疗方法知情同意，并签署知情同意书；治疗前2周内未接受糖皮质激素、软骨保护剂、非甾体类抗炎药物治疗。

排除标准：骨性强直；膝关节肿瘤；类风湿性关节炎；骨结核；痛风性关节炎；代谢性骨病；急性创伤；血管神经损伤史；严重皮肤破损或皮肤病；心脑血管疾病后遗症；合并精神疾病、神经系统疾病；肝肾功能不全；妊娠或哺乳期妇女；药物过敏。

1.2 治疗方法

对照组患者给予活血膏敷贴患处治疗，将川芎3 g、赤芍9 g、红花6 g、土鳖虫6 g、龙血竭1 g、威靈仙9 g、宽筋藤9 g、桑寄生9 g、当归12 g、乳香6 g、乌药12 g、白芍9 g、白及6 g、冰片3 g等中药饮片配伍混匀，60℃干燥，粉碎研磨成微细颗粒，与加热的凡士林或白砂糖油搅拌调匀成糊状，根据敷药面积，取大小合适的棉纸或薄胶纸，将所需药物均匀地平摊于棉纸或薄胶纸上，厚薄适中，外套布袋避免药物溢出污染衣物，将布袋网孔面贴敷包扎膝关节及穴位（局部治疗及穴位刺激双重功效），持续6～8 h，每日1次。

观察组患者给予活血膏、中药熏药联合治疗。中药熏药治疗药方包括桂枝、海桐皮、威灵仙、两面针、银花藤、海风藤、伸筋藤、千年健、丝瓜络、川芎、莪术各60 g。将上述药物置于布袋内制成熏药包，煎煮约30 min，取出用甩干机适度脱水，晾至60～70℃（用水温计测量药包温度），患者取舒适体位，将药包放置患者膝关节皮肤周围15～20 cm，用一次性薄膜包裹好，进行熏烫（皮肤感觉迟钝患者熏烫温度控制在45～50℃），时间20～30 min，每天1次。完成中药熏烫后将活血膏敷贴患处，活血膏组方和使用方法同对照组。两组均连续治疗2周，治疗期间如发现皮肤过敏现象暂停治疗。

1.3 观察指标及疗效判定标准

1.3.1 疗效标准 参考《膝骨关节炎中医诊疗专家共识》[5]评价疗效。显效：治疗后疼痛、肿胀、压痛等症状基本消失，关节活动度正常，无活动受限，浮髌试验结果阴性，X线检查结果正常。有效：治疗后疼痛、肿胀、压痛症状减轻，关节活动度增加，轻微活动受限，关节活动度130°，X线检查显示关节间隙轻度模糊增生。无效：治疗后症状和体征无改善甚至加重，活动受限，甚至出现肌萎缩、关节僵硬等情况，关节活动度<130°，X线检查显示关节间隙变窄，并且软骨下骨质硬化，或治疗过程中不能耐受而退出者。总有效率=显效率+有效率。

1.3.2 炎症因子水平 分别于治疗前、治疗2周后抽取患者肘静脉血，3000 r/min离心10 min，取上层血清，保存于-80℃冰箱。标本避免反复冻融。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测IL-1β、MMP-9水平，严格按检测仪器及试剂盒规范流程操作，避免误差。

1.3.3 疼痛程度、膝关节功能及生活质量评估 采用可视化视觉模拟评分法（VAS）[6]进行疼痛评估，0分表示完全无痛，10分表示剧烈疼痛，由患者自行评分，得分越高，表示疼痛越严重。采用膝关节功能评分（HSS）[7]进行膝关节功能评估，涵盖疼痛、功能、关节活动度、肌力、畸形、稳定性等6项指标。HSS评分越高，表示膝关节功能越好。采用SF-36生活质量调查表[8]进行生活质量评估，涵盖生理功能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、社会功能、情感职能、精神健康等8个维度。SF-36评分越高，表示生活质量越好。

1.4 统计学方法

采用统计学分析软件SPSS 18.0进行数据处理，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率高于对照组，组间比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后血清IL-1β、MMP-9水平比较

治疗后两组患者血清IL-1β、MMP-9水平均较治疗前显著下降，且观察组IL-1β、MMP-9水平比对照组低，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后VAS评分、HSS评分、SF-36评分比较

治疗后两组患者VAS评分较治疗前显著降低，HSS评分、SF-36评分较治疗前显著升高，差异有统计学意义（P < 0.05），且观察组VAS评分低于对照组，HSS评分、SF-36评分高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组治疗期间不良反应发生率比较

治疗期间两组不良反应均为皮肤过敏性反应，对照组发生皮肤红肿1例、水泡1例，不良反应发生率为4.35%，观察组发生皮肤红肿1例，不良反应发生率为2.17%，差异无统计学意义（χ2=0.3446，P = 0.5572）。

3 讨论

膝关节是人体重要的负重关节，膝关节发生骨性关节炎的风险更高[9]。已有的研究认为KOA与年龄、性别、肥胖、劳损、炎症、遗传、环境等诸多因素有关[10]。目前西医临床仅采用抗炎、镇痛、润滑关节等对症处理治疗KOA，疗效并不理想，还易引起多种不良反应[11]。

中医学理论将KOA归纳于“风湿”“痹证”之范畴，与体虚、劳损、外感风、寒、湿邪有关。风、寒、湿三气杂至，合而为痹，但其本质为气血虚弱、筋骨失养，导致气滞血瘀，筋脉痹阻，治则以活血化瘀为法[12]。膏药敷贴是中医学外治法的特色，活血膏将活血化瘀类中药敷于肌表，透入皮肤产生活血化瘀、消肿定痛、祛风散寒等功效[13]。本研究中活血膏方中川芎、赤芍、红花、当归活血化瘀、养血和营；土鳖虫、龙血竭、威灵仙通经活络、散瘀消肿；宽筋藤袪风除湿、舒筋活络；桑寄生补益肝肾、强筋健骨；白芍养血柔筋止痛；白及消肿生肌；乌药行气止痛，温肾散寒；乳香、冰片率领诸药行气开结行滞，直达病所[14-15]。

中药熏蒸法是中医学外治法的另一个分支，通过药力和热力作用于病变部位，可促进气血循环，疏通经络，尤擅驱风邪[16]。本研究中使用的中药熏蒸治疗药方为我院经多年研发的验方，方中海桐皮、威灵仙、两面针、银花藤、海风藤、伸筋藤、丝瓜络共奏舒筋通络止痛、祛风散寒除湿之效；桂枝温通经脉，散寒通络；千年健袪风湿，强筋骨；莪术破血行气，逐瘀止痛；川芎为血中之气药，善活血行气、祛风止痛，对瘀血诸症均可良好的治疗作用[17]。本研究将活血膏、中药熏药联合治疗KOA起到协同增效的作用，患者的總有效率大大提升。各量表评分结果也证实，采用活血膏、中药熏药联合治疗者治疗后疼痛缓解程度优于单用活血膏敷贴治疗者，膝关节活动功能、生活质量改善程度也优于单用活血膏敷贴治疗者。

基础研究证实，KOA的病变主要发生于关节软骨，与构成软骨的基质胶原和蛋白多糖的完整性受到破坏有关[18-20]。MMP-9可降解软骨细胞外基质，导致关节软骨细胞凋亡，细胞外基质成分游离，进而破坏软骨。MMP-9可作为早期诊断KOA的标志性酶[21-22]。IL-1β参与诱导软骨细胞自分泌，促进MMP-9的表达，抑制胶原、蛋白多糖的合成，不利于关节软骨的修复[23-25]。IL-1β还可增强内皮细胞粘附因子活性，产生强大的促炎作用，加重滑膜炎症和骨吸收[26-27]。本研究中采用活血膏、中药熏药联合治疗者治疗后血清IL-1β、MMP-9水平的下降幅度均大于单用活血膏敷贴治疗者，这一结果提示，中医外治法可通过调节炎症因子水平而发挥治疗KOA的效果，采用活血膏、中药熏药联合治疗更有利于炎症因子水平的降低。这与活血化瘀类中药促进局部血液循环、促进炎症渗出物吸收有关。采用中医外治法治疗期间的不良反应均为皮肤过敏性反应，这可能与行气活血类中药中所含的刺激性成分有关，其具体机制尚有待于进一步研究探索，但采用活血膏、中药熏药联合治疗KOA并没有增加不良反应风险，具有良好的安全性。

综上所述，采用活血膏、中药熏药联合治疗KOA具有令人满意的疗效，可有效降低血清炎症因子水平，减轻疼痛程度，改善膝关节活动能力和生活质量。

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（收稿日期：2018-06-10 本文编辑：张瑜杰）