轻型颅脑创伤生物标志物的研究进展

陈忠彦 钟瑞霞 秦雅静

[摘要] 轻型颅脑创伤（mTBI）发生率居高不下，成为世界性公共健康问题。临床上迫切需要更好的实践指南以规范mTBI诊疗，进而为mTBI患者提供安全返回工作岗位的时间表。影像学检查在mTBI诊断方面尚不敏感，开发一套能够反映mTBI潜在病理生理学的生物标志物将有助于mTBI的临床诊断和预后评估。本文基于mTBI的病理解剖及病理生理学，系统阐述血脑屏障破坏、轴索损伤、神经炎性反应及基因生物标志物研究进展，旨在发现一些可在临床上推广的生物标志物，推动mTBI的客观诊断及个性化治疗。

[关键词] 轻型颅脑创伤；生物标志物；病理学；诊断

[中图分类号] R446 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）09（c）-0021-05

[Abstract] The incidence of mild traumatic brain injury （mTBI） has remained high and has become a worldwide public health problem. There is a pressing need for better practice guidelines in clinic to standardize mTBI clinics， thereby providing mTBI patients with a timetable to return to work safe. Imaging studies are not yet sensitive to the diagnosis of mTBI， and the development of a set of biomarkers that can reflect the underlying pathophysiology of mTBI， that will contribute to clinical diagnosis and prognostic of mTBI. Based on the pathological anatomy and pathophysiology of mTBI， this article systematically elaborates the advancements of blood-brain barrier disruption， axonal injury， neuroinflammation， and gene biomarkers， in order to discover some promising biomarkers that are availible in clinic and promote mTBI objective diagnosis and personalized treatment.

[Key words] Mild traumatic brain injury； Biomarkers； Pathology； Diagnosis

輕型颅脑创伤（mild traumatic brain injury，mTBI）是世界性的公共健康问题，全球每年新增5200万～5600万mTBI患者[1]。mTBI通常影响患者执行、学习和记忆功能[2]。若在第一次mTBI未处理之前再次发生mTBI将使损伤作用加重，导致认知功能明显减退、需要更长恢复时间等[3]。影像学检查无法在事故现场完成，且一般影像学检查在mTBI诊断方面尚不敏感。因此，开发一套能够反映mTBI潜在病理生理学的生物标志物将有助于mTBI的临床诊断和预后评估。本文综述源于mTBI多因素病理学研究的生物标志物研究进展，旨在发现一些可在临床上推广的生物标志物，推动mTBI的客观诊断及个性化治疗。

1 mTBI的病理解剖及病理生理学

神经元创伤性损伤的病理生理是“一个过程，而不是一个事件”[4]。（1）“剪切”使轴索发生特殊的离断：mTBI后一般不会立即发生轴索断开，过量的神经递质释放引起细胞环境紊乱可导致渐进式的“次级轴索切断”。这个过程只在mTBI患者很少部分轴索中发生，且大多数轴索随着时间推移而修复。（2）“拉伸”导致轴索功能和结构上的改变：动物实验显示，神经元拉伸<4 mm，轴索无任何形态学改变；拉伸=5 mm产生视觉诱发电位；拉伸=6 mm可致收缩球和轴索肿胀等形态学改变。人类神经元轴索虽有显著的拉伸能力（约65%），一旦受到拉伸亦可出现结构改变和代谢功能障碍。（3）“变速”事件可引起向心性的机械牵张力，大脑受到的作用力大小将导致不同结果：①结构或功能上没有明显改变；②功能或代谢改变；③最终轴索的结构改变。

神经递质过量释放和离子通道功能紊乱被认为是脑部受到生物力学损伤的结果。过量的兴奋性神经递质释放导致神经元进一步去极化，伴随着钾离子流出和持续性的钙离子流入，离子平衡被打断[5]。Na+-K+泵代偿性功能亢进以试图恢复神经元膜电位，这一耗能过程使大脑局部代谢率增加。线粒体内钙离子堆积会使代谢障碍并最终导致能量衰竭，轴索内钙超载已被证明会破坏神经丝和微管，从而损害神经元的连接性[6]。以上这些变化被认为是短期或长期mTBI症状的基础。

2 血脑屏障破坏

在mTBI中，血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）功能障碍既可能是急性的病理改变，也可能是未完全修复的慢性损伤结局[7]。原发性损伤后，BBB破坏将增加脑血管通透性，进而使中枢神经系统（central nervous system，CNS）蛋白暴露于炎症细胞而产生CNS自身抗体。随后的损伤可能使这些自身抗体进入CNS，进而破坏小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元本身[8]。

2.1 BBB功能障碍的生物标志物

目前尚无可靠的技术来直接和无创地检测BBB的完整性和功能。因此，本文将讨论脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和血液中可反映BBB功能障碍的外周标志物。

2.1.1 CSF/血清白蛋白比值 CSF/血清白蛋白比值已用于检查重型TBI（severe TBI，sTBI）患者的BBB功能情况，并且仍然是BBB完整性的标准生物标志物。Blennow等[9]研究发现，sTBI患者中CSF/血清白蛋白比值升高，血液中的白蛋白進入脑脊液表明BBB已损伤。但此类变化尚未见于脑震荡或mTBI，这提示mTBI患者的BBB基本保持完整或是短暂的损伤。因此，CSF/血清白蛋白比值对mTBI相关的BBB损伤检测不够敏感。Shahim等[10]发现患有脑震荡后遗症的运动员CSF/血清白蛋白比值没有改变。总体而言，CSF/血清白蛋白比值检测mTBI的方法缺乏实用性，未来需更多相关研究或使用更加灵敏的技术，如质谱或蛋白组学。

2.1.2 紧密连接蛋白（tight junction protein，TJP） Cummins等[11]研究发现，TJP水平在BBB损伤中降低。由于TJP并非大脑中特有，故作为mTBI的诊断生物标志物有其局限性[12]。脑组织特异性TJP家族的其他蛋白可能被证明是更具有特异性的BBB损伤相关生物标志物，此领域值得进一步研究。

2.1.3 S100B 正常情况下，S100B集中在CNS中，当BBB破坏时将发生泄露，致使血清中的S100B增加[13]。虽然S100B的确切功能尚不清楚，但其作为BBB破坏的标志物的敏感性与CSF/血清白蛋白比值相当[7]，血清中S100B水平已被试验性地用于急诊室筛查mTBI患者。一项纳入1560例mTBI患者的临床研究显示，初始血清S100B水平具有较高的阴性预测值（99.7%）[13]。血清S100B水平对于不便暴露于CT扫描环境下的患者具有很大潜力，但缺乏特异性、周围血外源性S100B等原因限制了S100B的诊断价值。

2.1.4 血浆可溶性朊病毒蛋白 细胞朊病毒蛋白（PrPc）是完全位于质膜的细胞外结构域内的糖蛋白，mTBI后的BBB破坏会致其释放[14]。Kochanek等[15]研究显示，朊病毒蛋白基因（PRNP）的转录在爆炸所致mTBI大鼠模型中上调，血清水平PrPc升高。Pham等[14]研究表明，mTBI患者伤后24 h内血浆PrPc明显上升。休假期间的运动员PrPc水平也有所增加，这提示PrPc可能在mTBI后持续升高。

3 轴索损伤

虽然mTBI后轴索一般不会立即断裂，但由于过量的神经递质释放引起的上述细胞环境紊乱可导致继发性轴索断裂[16]。这种局灶性轴索变性可以通过脱髓鞘导致进一步的损伤。

3.1 轴索损伤的生物标志物

3.1.1 Tau蛋白 Tau蛋白基因翻译后需经历包括甲基化和糖化等修饰，mTBI可能改变这种修饰过程[17]。Choe等[18]研究发现，mTBI后的tau过度磷酸化（p-tau）使微管不稳定并改变轴索运输，导致神经元功能受损。动物模型显示，mTBI与p-tau沉积增加之间存在联系，这与神经行为异常有关[18]。在慢性创伤性脑病晚期患者中已经观察到整个脑组织中广泛的tau过度磷酸化，这被认为是反复经历mTBI的后遗症。由于颞叶癫痫和阿尔茨海默症（Alzheimer′s Disease，AD）等疾病中也有类似的病理改变，故p-tau单独作为mTBI特异性标志物具有局限性。Rubenstein等[19]研究发现，p-tau与总tau的比例可作为不同程度急性TBI的良好诊断和预后指标。

3.1.2 去泛素化酶-泛素羧基端酯酶L1（ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isoenzyme L1，UCHL1） UCHL1是去泛素化酶家族成员之一，在神经元胞质中高度表达[20]。UCHL1占大脑总可溶性蛋白的1%～2%，另存在于周围神经系统的神经肌肉接头处[21]。关于UCHL1的研究呈现出了相互矛盾的结果：Kou等[22]研究发现，患者血清UCHL1升高，但与白质损伤不成正比；Papa等[23]研究显示，在伤后1 h内可在血清中检测到UCHL1，且与损伤严重程度相关。与此相反，Puvenna等[24]研究发现，mTBI患者与对照组之间的血清UCHL1水平无显着差异。

3.1.3 神经丝（neurofilaments，NFs） NFs在轴索中被发现，而轴索对mTBI诱发的损伤极其敏感，所以NFs变化有潜力成为mTBI触发的轴索损伤相关的良好生物标志物[25]。NFs包含轻链、中链和重链三种成分，其中重链可被磷酸化（pNFH），并可保护NFs免于变性[26]。Gatson等[26]研究发现，血清pNFH水平在伤后第1、3天升高，且在此两个时间点均具有高敏感性和特异性。

3.1.4 神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE） NSE在神经元细胞体中含量丰富，且有希望成为神经元损伤的生物标志物。NSE最初在TBI和昏迷患者的血清及CSF中被发现，CSF中NSE水平与TBI严重程度成正比，并与中度或重度TBI患者死亡率增加相关[27]。由于NSE对溶血反应敏感、NSE亦存在于红细胞和内分泌细胞中[28]，故CSF样品中血液污染物有可能使NSE水平失准，从而限制NSE在临床上的应用。

3.1.5 中间丝蛋白胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP） 与NSE不同，GFAP几乎只在星形胶质细胞中表达，尽管在人睾丸间质细胞中也有发现。McMahon等[29]研究指出，CNS中的GFAP水平可改进TBI预后预测模型，并可能作为颅内损伤的生物标志物。GFAP比S100B具有更高的确诊率，Bogoslovsky等[30]研究报告显示其在筛选mTBI患者方面有极好的准确性。

3.1.6 髓磷脂碱性蛋白（myelin basic protein，MBP） MBP为少突胶质细胞的成分，是CNS中第二丰富的蛋白质。Berger等[31]发现，mTBI儿童患者的血清MBP初始水平与对照组无显著差异，而患者和对照组之间的MBP峰值水平存在显著差异。MBP水平在伤后48～72 h内并未迅速增加，但MBP的峰值水平会持续升高至伤后2周，这对预测未来TBI后可能发生的严重并发症——颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）具有特异性。此类生物标志物尤其适用于无法向医护人员表达mTBI事件过程或症状的儿童群体。

3.1.7 血影蛋白降解产物（spectrin breakdown products，SBDP） 细胞骨架蛋白αⅡ-血影蛋白存在于轴索和神经元突触前端。当细胞受损时，其被切割形成SBDP[32]。Siman等[33]研究发现，mTBI患者组中的血浆N-末端αⅡ-血影蛋白片段（N-terminal αⅡ-spectrin fragment，SNTF）（一種被钙蛋白酶切割的SBDP）升高。在这些患者中，血浆SNTF升高对伤后3个月的认知能力具有100%的敏感性和75%的特异性。Berger等[34]研究发现，mTBI曲棍球运动员初始血清SNTF升高，随着mTBI症状消失而恢复到基线。SBDP有可能成为重返赛场的生物标志物，并作为持续性脑震荡后症状的预测指标。

3.1.8 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL） 尽管在大脑和周围神经中检测到了NGAL的表达，但它目前被认为是原发性和继发性肾损伤的生物标志物[35]。此外，NGAL在如ICH等脑血管疾病动物模型的CNS中上调[36]。Zhao等[37]研究发现，动物TBI模型中海马区NGAL表达增加，并在伤后第1天出现高峰。人类TBI患者血清中NGAL较对照组明显升高，sTBI患者表现得更为明显[38]。

4 神经炎性反应

代谢紊乱和神经元损伤的高峰期会引发以局部小胶质细胞浸润和外周免疫细胞积聚为特征的炎性反应。小胶质细胞受刺激后产生局部细胞因子、蛋白酶和反应性自由基等物质，从而进一步促进炎症级联反应。mTBI后BBB通透性的增加也使外周免疫细胞积聚[39]。目前虽尚未清楚这些炎性反应是否对神经元存活有益，但mTBI后炎性反应提示，免疫级联反应可能包含潜在的生物标志物。

4.1 白细胞介素（IL）和其他急性期炎性反应蛋白

Goodman等[40]研究报道，TBI后CSF中炎性蛋白浓度增加，如IL-6、IL-8和IL-10。Berger等[41]对16例儿童mTBI患者的初步研究显示，IL-6和金属蛋白酶（MMP）9浓度增加对mTBI诊断的敏感性为81%，特异性为94%。

4.2 海蟾蜍毒素（marinobufagenin，MBG）

由于mTBI导致BBB通透性增加，导致先前无法进入的MBG升高。MBG是一种强心类固醇物质，在人类对抗肾动脉狭窄时也反应性释放[42]。MBG不仅引发炎症而且还维持炎性反应。因此，MBG水平已被认为是mTBI的潜在生物标志物。Oliver等[43]研究显示，脑震荡运动员尿液中的MBG水平显著升高，通常在伤后2～5 d达到高峰，并与神经认知症状相关。

5 基因生物标志物

潜在的遗传变异可能有助于了解个体受伤的易感性以及伤后发生继发性后遗症的可能性。在此，笔者简要讨论编码载脂蛋白E（APOE）和脑源性神经营养因子（BDNF）两种可能的基因生物标志物。

5.1 APOE

APOE基因是神经退行性疾病研究的共同目标，而ε4等位基因已被证明是AD发展的最大危险因素之一[44]。最近对APOE的研究已经扩展到确定APOE突变与发生mTBI风险之间的关系。然而，研究结果矛盾的：Lawrence等[45]研究表明，APOE ε4等位基因的存在与mTBI诊断无关，但ε4等位基因的存在可能使mTBI后遗症长期存在的风险增加，尤其是认知障碍和疲劳感。此外，早期mTBI可能会增加晚年患AD的风险[44]。

5.2 BDNF

BDNF已经证实与多种类型的神经变性相关联。Lawrence等[45]研究指出，BDNF等位基因可能与发生mTBI风险增加相关，且正在研究其与mTBI后潜在的记忆缺陷的关系。Dretsch等[46]研究显示，携带有次要等位基因rs1157659的患者海马出现萎缩且功能连接性较对照组减少，而这将增加记忆问题。

6 总结

综上所述，mTBI生物标志物现状大致可概括为以下几点：①有关mTBI生物标志物的文献始终缺乏跨研究的确认和重复；②只有少数针对mTBI临床背景的研究，未能在临床广泛推广；③年龄、性别和潜在生理机制的异质性可能会掩盖或扩大生物标志物对mTBI的重要性。基于当前问题，明细未来努力方向，即①扩大样本量、增加研究并考虑临床适用性，着眼于床边、战场、赛场边的筛选测试；②在临床前和临床模型中交替研究，考虑生物标志物的相对重要性，如p-Tau和总Tau的比例；③开发不同标志物的联合效用。

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（收稿日期：2018-04-08 本文編辑：金 虹）