联合多重方法预防卵巢过度刺激综合征的研究

陈宏

[摘要] 目的 探讨联合多重方法预防体外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期中卵巢过度刺激综合征（OHSS）的有效性。 方法 将2016年1月1日～2017年12月31日于武汉大学中南医院（以下简称“我院”）行IVF-ET的OHSS高风险患者120例纳入多重方法预防组，除了选择性冷冻保存胚胎外，辅以黄体期输注葡萄糖酸钙、卡麦角林、白蛋白、促性腺激素释放激素拮抗剂等治疗。同时将2014年1月1日～2015年12月31日于我院行IVF-ET的OHSS高风险患者95例纳入对照组。主要观察指标为OHSS的发生率，次要观察指标是体征症状缓解所需的天数。 结果 对照组与实验组重度OHSS的发生率分别为6.3%（6/95）、0.8%（1/120），两组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。对照组与实验组中重度OHSS患者体征症状缓解所需的天数分别为（6.8±2.1）、（5.4±1.8）d，两组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。轻度OHSS患者体征症状缓解所需的天数差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 联合多重方法预防OHSS的方法科学有效，为IVF-ET中OHSS的预防提出了有力的指导。

[关键词] 卵巢过度刺激综合征；多重途径；发生率；症状缓解

[中图分类号] R711.75 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）09（c）-0074-04

[Abstract] Objective To explore the efficacy of combined multiple methods in preventing ovarian hyperstimulation syndrome during the in vitro fertilization-embryo transfer （IVF-ET） cycles. Methods From January 1st， 2016 to December 31st， 2017， a total of 120 OHSS high-risk patients with IVF-ET in Zhongnan Hospital of Wuhan University were included in the multi-method prevention group. In addition to the selective cryopreservation of embryos， calcium gluconate， cabergoline， infusion of albumin， GnRH antagonists and other methods were added in luteal phase. In addition， 95 high-risk OHSS patients who underwent IVF-ET from January 1st， 2014 to December 31st， 2015 were included in the control group. The primary outcome measure was the incidence of OHSS， and the secondary outcome measure was the days needed to relieve symptoms. Results The incidence of severe OHSS in control group and experimental group was 6.3%（6/95） and 0.8% （1/120）， respectively. There was a significant difference between the two groups （P < 0.05）. The days required for remission of signs in severe OHSS patients in the control group and experimental group were （6.8±2.1） and （5.4±1.8） d， respectively， and there was a statistically significant difference between the two groups （P < 0.05）. However， there was no statistically significant difference in days needed to relieve symptoms of mild OHSS patients （P > 0.05）. Conclusion The combination of multiple methods to prevent ovarian hyperstimulation syndrome is scientific and effective， which provides a powerful guide for the prevention of OHSS in IVF-ET.

[Key words] Ovarian hyperstimulation syndrome； Multiple pathways； Incidence； Symptom remission

卵巢過度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是一种医源性潜在致命的并发症，以卵巢增大、血管通透性增加、第三体腔积液及相关的病理生理过程为主要特征[1]。由于对控制性超排卵（COH）的过度反应，体外受精（IVF）诱导排卵周期轻度OHSS发生率为20%～33%，中度OHSS发生率为2%～6%，重度OHSS发生率为0.1%～0.2%，死亡病例罕见，为0.1‰～0.3‰[2]。

目前OHSS尚缺乏针对性强的治疗方法，预防远比治疗更重要。OHSS预防策略主要包括IVF方案调整及药物预防两方面。关于方案调整，国内学者研究较多是单一预防策略，且多关注滑行疗法（coasting）和全胚冷冻。陈士岭等[3]研究发现，滑行疗法不影响卵子及胚胎质量，能有效减少中重度OHSS发生，对体外受精-胚胎移植（IVF-ET）妊娠无不良影响。任健枝等[4]对具有极高危风险可能发生OHSS患者给予新鲜周期行全胚冷冻处理，3个月经周期后进行复苏后行冷冻胚胎移植，与同期的高危OHSS进行新鲜周期胚胎移植患者的临床结局对比研究，发现全胚冷冻并不能减少因使用人绒毛膜促性腺激素（HCG）促卵泡成熟而引发的早发型OHSS，但可以杜绝因妊娠而引发的晚发型OHSS发生，全胚冷冻后再行冷冻胚胎移植不影响患者的临床结局。药物预防主要包括白蛋白输注，多巴胺激动剂卡麦角林、二甲双胍以及葡萄糖酸钙输注，取卵后使用促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂。

以往的各种研究采取孤立或以上少数几种组合的预防策略，本研究采用了包括几乎所有可用于解决严重OHSS的多模式方法。除了对所有胚胎进行选择性冷冻保存外，还在黄体期注入葡萄糖酸钙、卡麦角林、白蛋白和GnRH拮抗剂，其目的是研究联合多重方法在高风险患者中预防重度OHSS的有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2014年1月1日～2015年12月31日于武汉大学中南医院（以下简称“我院”）行IVF-ET的OHSS高风险患者95例纳入对照组，将2016年1月1日～2017年12月31日于我院行IVF-ET的OHSS高风险患者120例纳入实验组。纳入标准：在触发当天发育20个或更多直径>11 mm的卵泡，HCG日血清雌二醇（E2）水平≥3000 pg/mL，多囊卵巢综合征患者[6]。如果患者有其他内分泌疾病，如糖尿病、高泌乳素血症或先天性肾上腺增生或全身性疾病如支气管哮喘或高血压，则不纳入。如果任何一个治疗方案被改变，则排除研究；如果患者在研究期间接受2次IVF-ET，则只纳入1个周期。患者均被告知胚胎状况和受精失败的可能。轻度OHSS、单纯卵巢体积增大的中度OHSS，一般不会发生并发症，无需特殊治疗，根据病情适当对症治疗，并在门诊监测相关指标；确诊为中、重度OHSS的患者则需住院治疗，严密监测出入量（尿液需维持30 mL/h）、体重改变和病情变化，及时跟踪实验室检查结果，进行系统治疗。对患者进行了充分的解释，并获得其知情同意。

1.2 刺激方案

实验组所有120例患者联合多重干预方法（图1），从第5天开始口服避孕药，第21天起皮下注射0.5 mg/d GnRH激动剂醋酸亮丙瑞林。在触发当天测量血清E2水平。如果3个以上的卵泡直径达到18 mm则注射重组HCG（rHCG）250 μg，36 h后取卵。所有1级和2级胚胎都被冷冻保存以便将来移植，而3级和4级胚胎则在告知患者后被丢弃，所有患者均未进行胚胎移植。对照组95例患者行传统常规药物刺激周期促排卵方案（未执行此多次联合方式）。

1.3 观察指标

①观察两组患者年龄、体重指数、不孕时间和基础卵泡刺激素（FSH）、基础黄体生成素（LH）及抗苗勒氏管激素（AMH）水平。②根据Golans分类对OHSS患者进行分类，比较各组重度OHSS的发生率。Golans分类标准[5]：轻度OHSS盆腔不适，腹胀，恶心呕吐和/或腹泻及卵巢增大；中度OHSS伴有轻度OHSS症状及超声腹水证据；重度OHSS存在中度OHSS症状，并伴有腹水和/或胸水和呼吸困难的临床证据。任何实验室参数紊乱：血细胞比容水平>45%，白细胞计数>15 000/mm3，血清肌酐1.0～1.5 mg/mL，肝功能异常试验等也将归类为重度OHSS。次要检测指标是患者缓解体征和症状所需的天数。③观察两组促性腺激素剂量、E2、直径>18 mm卵泡数量及取卵数量。④观察两组患者OHSS的恢复时间。

1.4 体征缓解标准

如果血细胞比容 < 40%，没有电解质紊乱，治疗期间肝肾功能正常，则为恢复。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况

两组患者年龄、体重指数、不孕时间和基础FSH、基础LH及AMH水平比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 两组患者促排卵结果

实验组E2水平显著低于对照组，而直径>18 mm卵泡数量则高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组患者OHSS发生率

实验组重度OHSS发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组患者OHSS的恢复时间

从恢复时间来看，轻度OHSS恢复时间比较，差异无统计学意义（P > 0.05），而中重度OHSS恢复时间实验组显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

3 讨论

辅助生殖技术（ART）的功能和安全性虽已明确，但风险依然存在，最严重的风险是OHSS。OHSS严重程度分级方法有多种，最常出现的是Golans分类。在本次前瞻性研究中，为了预防严重的OHSS，我们针对高危组采用多模式方法，将重度OHSS发生率降至0.8%（1/120）。另外，識别高危患者是预防OHSS最关键的一步。本研究结合各种危险因素并采取有针对性的预防策略。由初级卵泡和窦前卵泡颗粒细胞产生的AMH已被用于临床，作为ART周期中卵巢反应和OHSS的预测因子[7]。高水平AMH（3.3～6.9 ng/mL）可预测OHSS，这已被多项研究证实[8-9]。在本研究中，我们发现，OHSS高风险组的平均AMH处于较高水平（6.8 ng/mL）。次要评估指标是OHSS患者采取预防措施后的恢复时间。在本研究中，中重度OHSS妇女组的平均恢复期为5.4 d，显著低于对照组的6.8 d，也远低于Nouri等[10]在回顾性研究中观察到的10 d的平均恢复时间。

多巴胺受體激动药卡麦角林可以阻断血管内皮生长因子（VEGF）-2，从而预防血管通透性的增高[11]。卡麦角林（CB2）已被广泛研究，并可导致OHSS严重程度及发病率的下降[12]。葡萄糖酸钙输注预防OHSS高危因素是基于减少肾素分泌的原理。肾素降低导致血管紧张素Ⅱ合成减少，从而对血管内皮生长因子（VEGF）产生的刺激作用得到改善[13]。白蛋白为一种血浆结合蛋白，可增加血浆胶体渗透压，并与OHSS发生相关的血管活性物质相结合，加快有害物质的清除，以发挥预防OHSS的作用[14]。二甲双胍作为胰岛素增敏剂，通过降低VEGF及AMH，减小OHSS的发生[15]。同样，由于GnRH拮抗剂通过诱导黄体溶解介入OHSS的病理生理学过程，黄体溶解导致与OHSS相关的分泌型血管生成卵巢因子减少[16]。因而黄体期注射GnRH拮抗剂导致OHSS转归。GnRH拮抗剂在卵巢刺激OHSS一级预防中已被广泛使用，因为它大大降低了相对风险。一旦患者早期发生OHSS，GnRH拮抗剂在黄体期使用作为一种三级预防措施使该综合征快速消退正在被尝试作为一种新的策略[17-18]。然而，文献中关于这一新概念的报道有限。Lainas等[19]首次提出在确定严重早期OHSS的患者中，胚胎移植后施用GnRH拮抗剂不会降低妊娠成功率；GnRH拮抗剂除了显著改善生化参数外，还降低了患者住院率。然而，在OHSS发生之前，本研究从卵母细胞复苏日开始使用GnRH拮抗剂，所有的患者在取卵8 d后均无症状。与既往的研究比较，恢复更快。

然而以往的研究多集中于单一药物或少数的几种联合，关于多重联合用药，目前报道较少。Lin等[20]联合卡麦角林和GnRH激动剂触发后的胚胎冷冻保存在GnRH拮抗剂方案中预防高危人群的OHSS，所有患者均未发生中重度OHSS。唐淮云等[21]在IVF-ET周期中，从进入治疗周期至移植后黄体支持的每一环节进行多环节管理模式的OHSS预防，结果发现实验组中、重度OHSS的发生概率明显低于对照组，证明多环节管理模式预防IVF-ET周期OHSS发生是科学有效的方法。本研究首次采用了联合多重方法用于预防OHSS的方法，并采用从取卵当天使用GnRH拮抗剂的新策略。实验组在120例高危女性中，只有1例患有严重OHSS。与文献报道比较，重度OHSS的发生率有所下降。

然而，本实验尚有一定的局限性，研究主要关注移植之前OHSS的预防，但是没有跟踪冷冻胚胎移植之后的OHSS的发生。因此，仍需更大样本量以及后续随访来佐证联合多重方法预防OHSS的有效性。

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（收稿日期：2018-03-30 本文编辑：任 念）