非那雄胺治疗去势抵抗性前列腺癌的效果

赵起越 曾四平

[摘要] 目的 探究非那雄胺在去势抵抗性前列腺癌中的应用效果。 方法 回顾性研究柳州市工人医院2010年1月～2016年1月收治的72例去势抵抗性前列腺癌患者的临床资料。按治疗方法不同分为对照组（氟他胺治疗组）36例和观察组（氟他胺结合非那雄胺治疗组）36例。比较两组临床治疗效果、治疗后尿流动力学变化[最大尿流率（MFR）、平均尿流率（UFR）、剩余尿量（PVR）]、血清前列腺特异抗原（PSA）、前列腺体积、肿瘤体积的变化；比较两组PSA无进展生存期、总生存期、生活质量评分及不良反应情况。 结果 治疗后6个月，观察组治疗有效率高于对照组（P < 0.05）。观察组MFR、UFR和PVR减少量均高于对照组（P < 0.05）。治疗后两组患者的PSA水平明显降低（P < 0.01），且观察组PSA最低值显著低于对照组（P < 0.01）；观察组PSA水平维持正常者占比明显高于对照组（P < 0.05）；观察组前列腺体积、肿瘤体积水平低于对照组（P < 0.05）。随访6～60个月，生存分析显示观察组中位PSA无进展生存期和中位生存时间比对照组更长（P < 0.05）。观察组各项生活质量评分均优于对照组（P < 0.05）。两组患者不良反应发生率差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 非那雄胺在去势抵抗性前列腺癌患者中的應用效果显著，能够明显改善尿流动力学和PSA水平，抑制肿瘤发展，延长患者的生存时间，提高患者生活质量。

[关键词] 去势抵抗性前列腺癌；非那雄胺；前列腺特异性抗原

[中图分类号] R737 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）09（c）-0053-05

[Abstract] Objective To study and discuss the efficacy of Finasteride in the treatment of castration resistant prostate cancer. Methods Clinical data of 72 patients with castrated resistant prostate cancer admitted to Liuzhou Worker's Hospital from January 2010 to January 2016 were collected to study retrospectively. They were divided into control group （Flutamide treatment group） and observation group （Flutamide and Finasteride treatment） according to different treatment therapy， with 36 cases in each group. Clinical efficacy， changes of urodynamics （MFR， UFR and PVR）， serum prostate specific antigen （PSA）， volume of prostate and tumor were compared between the two groups. And the PSA progression-free survival time， total survival time， quality of life score and adverse reaction were also compared between the two groups. Results Six months after treatment， the effective rate of the observation group was higher than that of the control group （72.2%） （P < 0.05）. The reductions of MFR， UFR and PVR of the observation group were higher than those of the control group （P < 0.05）. The PSA level of the two groups significantly declined （P < 0.05）， and the lowest PSA level in the observation group was lower than that in the control group （P < 0.05）. The proportion of patients with normal PSA level in the observation group was significantly higher than that in the control group （P < 0.01）. The prostate and tumor volume in the observation group were smaller than those in the control group （P < 0.01）. Followed up for 6-24 months， survival analysis showed that the median PSA progression-free survival and total survival time of the observation group were longer than those in the control group （P < 0.05）. The scores of quality of life in the observation group were higher than those of the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion The effect of Finasteride is significant in the patients with castration resistant prostate cancer. It can obviously improve the urodynamics and PSA level， inhibit the development of tumor， and prolong the survival time and improve quality of life.

[Key words] Castration resistant prostate cancer； Finasteride； Prostate specific antigen

前列腺癌是男性泌尿系统的高发性恶性肿瘤，发生人群以老年人居多，患者多存在转移、复发或尿路梗阻等特征[1]。临床上针对前列腺癌的治疗主要有内分泌治疗、手术、手术去势性治疗和放化疗等，早期前列腺癌患者通过治疗能够痊愈，但由于前列腺癌早期症状不明显，癌症确诊时多已处于晚期。晚期前列腺癌患者的治疗主要以内分泌治疗为主，内分泌去势治疗虽然能够发挥一定的效果，但存在相当一部分患者逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），患者因此生存期和生活质量大大降低[2-3]。非那雄胺（Finasteride）是一种5α类还原酶抑制剂，能够有效阻止前列腺的过度增长，对于前列腺癌的进展具有很好的抑制效果[4]。而非那雄胺在去势抵抗性前列腺癌中的应用效果和安全性目前还存在一些分歧，值得探究。因此，本研究选取柳州市工人医院（以下简称“我院”）收治的72例采取不同疗法的CRPC患者，对其治疗效果及治疗后随访数据进行分析，通过患者临床症状、指标、生存期和生活质量的变化等评估其治疗效果和安全性，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为回顾性分析，选取我院2010年1月～2016年1月收治的72例CRPC患者为研究对象。按患者入院时给予的不同治疗方法分组，即对照组（氟他胺治疗）和观察组（氟他胺治疗结合非那雄胺治疗），每组各36例。对照组患者年龄59～79岁，平均（68.5±3.2）岁；Whitmore Jewett临床分期C期14例，D期22例；Gleason评分2～4分5例，5～6分11例，7～10分20例；病程3个月～1.5年。观察组患者年龄58～76岁，平均（69.4±3.6）岁；Whitmore Jewett临床分期C期16例，D期20例；Gleason評分2～4分7例，5～6分10例，7～10分19例；病程2个月～1.3年。通过比较发现，两组在年龄、临床分期、Gleason评分和病程等一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①患者经影像学和病理学等检查确诊；②国际前列腺症状评分（IPSS）≥15分；③均为手术或药物去势患者，血清睾酮水平<1.7 nmol/L；④抗雄激素药物停药4周及以上；⑤有骨痛、尿潴留和排尿困难等症状，PSA水平逐渐上升。

排除标准：①肝肾功能异常患者；②内分泌疾病患者；③不耐受本研究药物治疗或其他原因失访患者；④合并其他部位恶性肿瘤者；⑤肾上腺皮质或垂体功能异常者。

1.3 治疗方法

所有患者用氟他胺（上海复旦复华药业有限公司，国药准字：H10950220）治疗，250 mg/次，3次/d。观察组在此基础上加服非那雄胺（杭州默沙东制药有限公司，生产批号：s1197）治疗，5 mg/d。所有患者每2周常规检查肝肾功能、血常规、血清睾酮和PSA水平等指标，均持续治疗6个月并观察各指标变化。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 疗效评估依据WHO实体瘤标准[5]集合PSA水平进行，分为完全缓解、部分缓解、无变化及恶化。完全缓解，肿瘤病灶彻底消失，PSA<4 ng/mL，持续4周以上；部分缓解，肿瘤体积减少≥50%，PSA<10 ng/mL，持续4周以上；无变化，肿瘤体积增加量<25%，或减少量<50%，PSA水平下降<50%；恶化，有新病灶出现，肿瘤体积增大>25%，PSA连续2周测定水平升高。有效率（%）=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。所有患者均于清晨空腹状态抽取5 mL静脉血，以转速3000 r/min，半径13.5 cm，离心5 min。采用Liaison全自动免疫生化分析仪检测PSA和血清睾酮水平。

1.4.2 尿流动力学 患者在治疗6个月后检测尿流动力学：最大尿流率（MFR）、平均尿流率（UFR）、剩余尿量（PVR）减少量。检测仪器为DISA2100型四导程尿流动力学检查仪。

1.4.3 其他临床指标 患者治疗前后前列腺体积、肿瘤体积，采用B-K2101型超声诊断仪和B-K8808型7.5 MHz二维超声仪经直肠超声检查测定。前列腺体积（mL）=前后径×左右径×上下径×0.52。

1.4.4 PSA无进展生存期、总生存期及生活质量评分 随访统计PSA无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）和生活质量（quality of life，QOL）评分。PSA进展定义为血清检测较治疗前升高25%。OS为患者从治疗开始到死亡时间。QOL采用国际通用生活质量量表对患者进行评分，治疗开始每月1次，持续6个月，总分20～86分，分为社交活动、体力活动、情绪活动、疼痛、疲劳及总体健康状态6项，评分依照国际统一方法计算[6]。

1.4.5 不良反应 治疗期间密切关注患者肝肾功能、血常规等指标的变化，统计患者腹泻、疲劳、性欲减退和勃起障碍等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行数据分析。计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验或秩和检验。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间及组内比较采用t检验。生存资料采用Kaplan-Meier方法结合Log-rank检验进行分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

研究对象均顺利完成治疗，生存期>6个月。6个月后治疗效果比较，两组治疗有效率差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 尿流动力学结果比较

治疗6个月后，观察组的MFR、UFR和PVR减少量均明显高于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表2。

2.3 治疗前后其他临床指标变化比较

两组患者经治疗后超声显示前列腺体积明显缩小，骨转移灶消失或缩小，骨痛症状消失或缓解，临床指标均有不同程度的好转。结果显示，治疗前，两组患者PSA水平差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组患者的PSA水平明显降低（P < 0.05），且观察组PSA最低值显著低于对照组（P < 0.05）；治疗后6个月观察组PSA水平维持正常的患者总数（PSA下降≥50%）为16例（44.4%），占比高于对照组（8例，22.2%）（χ2 = 4.000，P = 0.046）。观察组前列腺体积、肿瘤体积均低于对照组水平（P < 0.01）。见表3。

2.4 PFS、OS比较

医院每2个月对所有出院患者进行随访和用药指导，并定期组织患者回院检查。随访期6～60个月，平均随访（36.5±3.2）个月。统计并比较患者的PFS和OS。观察组中位PFS为15个月，对照组中位PFS为8个月，差异有统计学意义（χ2 = 12.697，P = 0.000）。观察组患者中位OS较对照组更长（χ2 = 4.839，P = 0.028）。见图1。

2.5 治疗后QOL评分比较

通过QOL评分比较发现，观察组社交活动、体力活动、情绪活动、疼痛、疲劳评分均低于对照组（P < 0.05），而总体健康状态评分均显著高于对照组（P < 0.05）。见表4。

2.6 治疗期间不良反应比较

两组患者在治疗过程中腹泻、疲劳、性欲减退和勃起障碍等不良反应的发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者均未出现严重不良反应导致治疗无法进行的情况。见表5。

3 讨论

前列腺癌作为一种常见的男性生殖系統恶性肿瘤，其发生率和致死率一直处于较高水平，在一些西方国家，前列腺癌的发生和致死率高居第二位[7]。我国社会老龄化、饮食结构等的变化导致老年前列腺癌患者的人数逐年增加。前列腺癌的发生有着很高的激素敏感性和异质性[8]。临床上，早期前列腺癌可以通过手术切除病灶的方式进行治疗，而中晚期患者往往无法进行手术，并且手术去势仅能减少睾丸分泌的睾酮量，而对于肾上腺睾酮的分泌没有明显作用。因此，雄激素剥夺治疗和放化疗成为最主要的治疗方法[9-12]。而多数雄激素剥夺治疗患者往往在治疗1～2年后逐渐发展成为去势抵抗性前列腺癌。CRPC一旦形成，患者的生存期和生活质量会大大降低，临床针对CRPC的治疗面临着诸多问题。非那雄胺可通过阻断睾酮向双氢睾酮的转化来降低CRPC患者雄激素水平，从而抑制前列腺的继续增长，并发挥抗肿瘤的效果[13]。并有研究显示[14-16]，应用非那雄胺作为前列腺癌的预防药物能够显著降低前列腺癌的发生率，其对于前列腺癌的防治有着十分重要的意义。

本研究发现，在CRPC常规治疗的基础上加用非那雄胺治疗，显著的提升了CRPC患者的治疗效果，能够更好的清除病灶，减轻患者临床症状。有研究显示[17]，非那雄胺能够明显增加前列腺癌患者的Gleason评分，在中晚期前列腺癌患者中均有很好的临床效果，这与本研究结果相似。5α还原酶主要由类固醇还原酶Ⅰ型和Ⅱ型两种，其中Ⅱ型主要在睾丸、毛囊、皮肤、肝脏等分布较多，其在男性胎儿的生长发育中起着关键性作用[18-19]。Ⅱ型5α还原酶减少，会导致男性前列腺功能退化、前列腺增生乃至癌变。通过非那雄胺干预CRPC提升了患者Ⅱ型5α还原酶水平，阻断或抑制了前列腺增生和癌变的过程。

尿流动力学指标一直是临床评定前列腺功能的可靠指标。CRPC患者由于癌症面积的扩大和前列腺体积增大，导致膀胱出口梗阻，患者容易发生结石、膀胱炎等症，对正常排尿造成影响。本研究发现，治疗6个月后，观察组的最大尿流率、平均尿流率和剩余尿量减少量均高于对照组。说明非那雄胺明显改善了CRPC患者排尿情况，减轻了膀胱出口梗阻。非那雄胺不仅仅能够明显降低前列腺体积，其还可以降低血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）[20-21]和低氧诱导因子的表达，抑制癌症血管组织的形成，并降低正常组织中炎性因子的水平，从而促进前列腺的排尿，延缓疾病发展，减少尿液潴留。

前列腺癌进展的主因是雄激素的持续性刺激，即使在去势抵抗性治疗后，患者体内的一些细胞仍能分泌一些雄激素，从而导致了CRPC的发生。在氟他胺阻断雄激素分泌治疗的基础上，加用非那雄胺能够充分发挥两种药物的协同作用，从而控制和阻断前列腺癌细胞的生长。本研究显示，两组患者经治疗后超声显示前列腺体积明显缩小，骨转移灶消失或缩小，骨痛症状消失或缓解，临床指标均有不同程度好转。说明非那雄胺能够明显抑制前列腺增生和前列腺癌的发展，这与前面的研究结果相类似。另外，结果显示治疗后，两组患者的PSA水平明显降低，且观察组最低值PSA显著低于对照组；观察组患者PSA水平维持正常的患者总数高于对照组，且观察组前列腺体积、肿瘤体积均相比于对照组更低，说明非那雄胺能够通过降低CRPC患者PSA的分泌发挥抗肿瘤作用。PSA是由前列腺导管上皮细胞及腺泡分泌的特异性糖蛋白，其分子量在34 000 D左右，在正常人群的精液、尿液、前列腺组织和组织液等部位都有不同程度的表达[22]。目前，PSA已被作为前列腺癌的重要肿瘤标志物，在前列腺增生或前列腺癌患者中可检测到PSA水平的明显升高，因此，检测其水平的变化，对于前列腺癌患者的预防、诊断和治疗具有十分重要的意义。一般认为，CRPC患者PSA升高的主要机制是前列腺体积的增大，导致PSA分泌增多，加上CRPC引起的前列腺结构病理变化，导致前列腺正常的血屏障被打破，引起血液和基质中PSA水平升高。而非那雄胺对于CRPC患者前列腺增大的抑制作用以及对膀胱的疏通作用间接的降低了PSA水平。

CRPC患者晚期综合治疗的有效期一般在12～18个月，随着时间推移，患者的病情会继续恶化。CRPC患者身体雄激素水平和骨转移是导致CRPC继续的主因。而通过药物抑制癌细胞睾酮的二氢睾酮转化，可以降低雄激素对于肿瘤细胞的刺激，从而延长药物的持续作用时间。本研究发现，观察组患者中位PFS与中位OS均比对照组长，说明非那雄胺治疗使得CRPC患者PSA降幅更加明显，延长患者的停药无进展期及生存时间，提高了患者近期生存率。

对于CRPC患者，社交活动、体力活动、情绪活动、疼痛、疲劳评分越低，患者生活质量越高，而总体健康状况评分越高，生活质量越高。通过QOL评分比较发现，观察组前6项评分均低于对照组，而总体健康状态评分高于对照组。两组治疗过程中不良反应的发生率无显著差异，均未出现严重不良反应。说明采用非那雄胺治疗CRPC的安全性较高，毒副作用较小，可明显提高患者的生活质量。今后，我们将对本研究继续拓展，进一步观察非那雄胺的远期临床效果，充分掌握非那雄胺的用药指征，确保其安全性，以期更好地服务于CRPC患者。

[参考文献]

[1] 魏云飞，顾晓箭，朱清毅.去势抵抗性前列腺癌的治疗新进展[J].中华男科学杂志，2016，22（5）：455-461.

[2] 范海根.非那雄胺联合二甲双胍治疗老年良性前列腺增生合并糖尿病的疗效[J].中国老年学杂志，2015，35（9）：2531-2532.

[3] 刘兆博，王春喜.去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的药物治疗新进展[J].中国老年学杂志，2015，35（9）：2584-2586.

[4] Kim J，Davis JW，Klein EA，et al. Tissue effects in a randomized controlled trial of short-term finasteride in early prostate cancer [J]. EBioMedicine，2016，7：85-93.

[5] Markiewicz MR，Lukose MA，Margarone JE，et al. The oral mucosa graft：a systematic review [J]. J Urol，2007，178（2）：387-394.

[6] 萬崇华，罗家洪，杨铮，等.癌症患者生命质量测定与应用[M].北京：科学出版社，2007：68-69，137-138.

[7] 张峰波，邵强，杜源，等.经会阴前列腺24针饱和穿刺活检与14针活检在PSA<20 μg/L患者中筛检前列腺癌的对比性研究[J].中华男科学杂志，2012，18（4）：306-309.

[8] 莫乃新，史红雷，吕忠，等.雄激素去除治疗对老年前列腺癌和前列腺增生患者血清骨代谢的影响[J].江苏医药，2015，41（11）：1280-1282.

[9] 韩博，戚美，谭薇薇，等.去势抵抗性前列腺癌的发生发展机制及药物治疗新进展[J].山东大学学报：医学版，2015，53（9）：1-7.

[10] 本刊编辑部.抗雄激素药物治疗去势抵抗型前列腺癌的机制研究进展[J].中国肿瘤临床，2016，43（15）：667.

[11] 王建，余微，廖桂华，等.137例前列腺增生患者接受非那雄胺治疗不同时段的疗效[J].中国老年学杂志，2016， 36（7）：1704-1705.

[12] 聂晓枫，王增利.腹腔镜下腹膜外保留血管神经束前列腺癌根治术对患者排尿及性功能的影响[J].中国性科学，2016，25（12）：14-17.

[13] 梁浩文，曾四平.非那雄胺对前列腺癌防治的研究进展[J].右江医学，2016，44（4）：453-455.

[14] Xu D，Ding J，Qi J. PD16-01 new insight of psa reduction during finasteride therapy[J]. J Uroly，2015，193（4）：e330.

[15] 梁浩文，曾四平.非那雄胺对人前列腺癌PC-3细胞体外生长抑制及迁移的影响[J].广东医学，2016，37（18）：2739-2741.

[16] 徐瑞明，张占春，卢阳芳，等.老年中晚期前列腺癌同期调强放疗联合内分泌治疗的疗效观察[J].中国性科学，2016，25（3）：27-29.

[17] Xu D，Ding J，Zhu YK，et al. The new insight of prostate-specific antigen reduction during finasteride therapy in aging men [J]. Aging Clin Exp Res，2016，28（6）：1-5.

[18] 李国芬.Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶在良性前列腺增生中的表达意义[J].中国全科医学，2016，19（S1）：20-22.

[19] 袁萱，肖二龙，李涛，等.5α-还原酶抑制剂对前列腺癌的预防作用[J].临床泌尿外科杂志，2013，28（12）：953-956.

[20] 李峰，郑仿，闫家文，等.加味桂枝茯苓颗粒对大鼠前列腺增生组织血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子表达水平的影响[J].中国全科医学，2016，19（6）：693-697.

[21] Montico F，Kido LA，Hetzl AC，et al. Prostatic angiogenic responses in late life：antiangiogenic therapy influences and relation with the glandular microenvironment in the transgenic adenocarcinoma of mouse prostate （TRAMP） model [J]. The Prostate，2015，75（5）：484-499.

[22] 钟华，郭燕丽，张丰，等.经直肠超声引导下前列腺穿刺活检结合血清PSA在诊断前列腺癌中的价值[J].第三军医大学学报，2016，38（6）：638-641.

（收稿日期：2018-05-15 本文编辑：金 虹）