帕金森病心血管自主神经功能障碍与认知相关性研究进展☆

谢春格 聂坤 王丽娟

帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，自主神经功能障碍发生率近50%[1]，认知功能障碍累计发生率高达80%以上[2]，两者均严重影响患者的生活和工作[3]。近期研究发现自主神经功能障碍，尤其心血管系统调节障碍与认知可能有一定的相关性[4]，有望成为预测认知障碍指标。本文将就帕金森病心血管自主神经功能障碍与认知障碍的相关性及其可能的机制进行综述。

帕金森病心血管系统自主神经功能障碍的表现为血压调节异常，血压调节异常又分为直立性低血压（orthostatic hypotension,OH）、仰卧位高血压（supine hypertension,SH）和餐后低血压（Postprandial hypotension,PPH）[5]。 帕金森病心血管系统自主神经功能障碍评估主要有间碘苄胍（metaiodbenzyl guanidine,123I-MIBG）心肌显像和心率变异性分析（Heart rate variability，HRV）等[5]。本文将分别从心血管自主神经功能障碍临床表现与认知的关系和心血管自主神经功能客观评估与认知的关系两方面阐述。

1 心血管自主神经功能障碍临床表现与认知的关系

1.1 直立位低血压与认知障碍的关系帕金森病血压调节异常与认知障碍的关系以直立性低血压的研究最多,仰卧位高血压次之，餐后低血压最少。PD患者直立位低血压（orthostatic hypotension,OH）发生率约 30%[6]，其与认知关系研究以横断面较多，且各研究结论并不完全一致。OH等[7]的研究中PD患者直立性低血压与总体认知功能（MMSE）未发现相关性。ALLCOCK等[8]一项纳入了175例PD患者的研究中，PD-OH+的注意力和视觉记忆力较PD-OH-者下降，但总体认知功能和反应时间、词语记忆等两组间并无显著性差异。另一项研究[9]，在平衡了人口学、病程、UPDRS评分这些混杂因素后，也发现PD-OH+的注意力、记忆功能和视空间功能较PD-OH-下降。HOHLER等[10]一项纳入44例PD患者的研究，PD-OH+的总体认知功能显著低于PD-OH-。部分前瞻性研究也证实直立位低血压与认知相关。ANANG等[11]纳入80例非痴呆PD患者，随访4.4年的研究，发现直立位血压降低，增加认知障碍的发生率，直立位血压每下降10 mmHg，发生痴呆的风险增加7倍（OR=7.3）。此外，PD-OH+卧位与直立位的认知功能也是有差异的。CENTI等[12]发现PD-OH+者在卧位认知功能与PD-OH-无显著性差异，而直立位时PD-OH+在记忆力、注意力和视空间功能出现下降。PD-OH-及健康对照卧位与直立位认知功能未发现明显差异。非PD人群的研究中，OH与认知功能的关系也未能得出一致性的结论。O'HARE等[13]在一项纳入4340例老年人的研究中，矫正了年龄、性别、BMI、受教育程度、心脑血管危险因素、吸烟等混杂因素后，直立位血压与主观记忆力障碍相关，且两者存在量-效关系。但一项随访长达两年半的前瞻性研究[14]，纳入1159例社区老年人，发现认知功能的下降与年龄和受教育程度相关，而与OH无关。但该研究仅采用MMSE对总体认知功能评估，没有对其他特定认知领域的评估。近期的一项纳入132项研究的系统性综述认为在帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩等ɑ突触核蛋白相关疾病中，直立位低血压与认知障碍相关[15]。

OH与认知相关可能通过以下三种机制[15-16]：①两者都与PD病程逐渐进展相关。DEL TREDICI等[17]认为帕金森病的发病机制中，ɑ突触核蛋白的沉积，可能最早出现肠道神经系，然后逆向传递到延髓迷走神经背核，进一步通过脑干内脏运动和躯体运动核团向中脑、前脑和大脑皮层传播。在此过程中，某些病理现象或者受累区域既与自主神经功能相关，又与认知相关。如AARSLAND等[18]在一项前瞻性研究中发现，PD患者生前每年MMSE评分下降的程度与患者死亡后尸检的边缘系统和大脑皮层Lewy体有关。前扣带回既与认知功能相关，又与直立位低血压相关。单光子计算机断层扫描研究提示PD-OH+前扣带回的灌注较PD-OH+明显下降，而帕金森临床痴呆量表评分与该区Lewy体密度与临床认知评估量表得分也均有量效关系[19-20]。②直立位低血压导致相应脑区的低灌注，加重了认知障碍。直立位时全身血容量重新分布，下肢和内脏的血容量增加，回心血量减少，导致心输出量降低，导致脑灌注量下降，加重脑白质高信号水平，进一步引起认知功能的下降。ROBERTSON等[21]在路易体痴呆和帕金森患者的研究中发现，OH患者的注意力和视空间功能下降，且直立位收缩压下降的程度与顶枕叶血流灌注下降程度相关。OH等[22]发现PD-OH+脑白质高信号明显增多，他们认为OH引起的血流动力学障碍与脑白质高信号具有相关性,而脑白质高信号与认知功能下降相关[23]。③两者均与共同的神经递质相关。MIBG心肌显像研究提示PD-OH+心肌摄取去甲肾上腺素减少，而甲肾上腺素可以影响注意力、工作记忆等认知功能相关[24]。

1.2 仰卧位高血压与认知障碍的关系

仰卧位高血压 （supine hypertension,SH）指卧位收缩压≥150 mmHg，PD患者SH发生率约45.8%[25],其与直立位低血压常同时存在，两者关系密。UMEHARA等[25]发现仰卧位高血压是总体认知功能下降的独立危险因素。一项纳入未经药物治疗的早期的PD患者的研究中[26]，PD-SH+与PD-SH-的发病年龄、性别构成、受教育程度和吸烟比例无统计学差异，而总体认知功能，注意力、语言功能、记忆力记忆和视空间记忆、视空间功能均有下降，且 PDSH+患者均有一定程度的认知功能损害，Spearman相关分析提示，卧位收缩期血压与总体认知功能及各分领域认知功能均有相关性。伴认知障碍的PD患者的卧位收缩压及其标准差和变异系数均增高，SH发生率达78.6%，而认知功能正常的PD患者未发现SH。卧位高血压与直立位低血压密切联系，SH的程度往往与伴发OH的程度呈正相关，SH和OH可能通过多次的脑低灌注和高灌注，损害脑微小血管，进一步导致认知损害[27]。

1.3 餐后低血压与认知障碍的关系

餐后低血压的诊断标准为：进食2 h内收缩压下降≥20 mmHg或餐前收缩压≥100 mmHg而餐后收缩压＜90 mmHg[28]。PD患者发生率48%[29]。关于餐后低血压与认知障碍的关系很少。IDIAQUEZ等[30]在一项纳入40例PD患者的研究中，没有发现PPH与认知的相关性。SCHOON等[31]在一项以跌倒、头晕和晕厥就诊的老年人群的回顾性研究中，PPH+患者的MMSE评分较无患PPH-者没有显著性差异,认知功能下降的患者，PPH发生率也没有升高，进一步的回归分析也没有发现两者间具相关性。但是两项研究均只关注了总体认知功能，而PD患者认知功能损害以注意力、执行功能和视空间功能损害为主，因而餐后低血压是否与认知功能相关尚不能完全确定。

2 心血管自主神经功能客观评估与认知相关性

2.1 间碘苄胍心肌显像与认知的相关性

间碘苄胍（metaiodbenzyl guanidine,123I-MIBG）是一种与去甲肾上腺素能类似的放射性标记物，可以被交感神经末梢摄取。123I-MIBG摄取率与心脏交感神经轴索丧失数量密切相关，是一种可靠的研究心脏交感神经功能状态的方法[32]。最早用于评估心脏病患者心肌交感神经损害情况，后来用于研究帕金森病的心肌交感神经损害。一般采用MIBG摄取率心肌/纵隔比值和洗脱率评估心肌交感神经节后纤维的损害程度。MIBG与认知相关性的研究比较少。KIM JS等[4]的一项研究，在平衡了年龄、运动症状及生活能力量表评分的影响后，伴有轻度认知功能损害和痴呆的PD患者MIBG摄取率较认知功能正常者下降，且MIBG摄取率降低程度与认知功能相关。CHOI等[33]一项长达7年的前瞻性队列研究，纳入了93例未使用多巴胺药物的早期PD患者，经心肌显像将患者分为低MIBG摄取组和高MIBG摄取率组，两组间病程和受教育程度无统计学差异，低MIBG摄取率组在随访第三年出现痴呆患者，而高MIBG摄取组在第5年才出现，随访6年，低摄率阻痴呆发生率高达45.6%，而高摄取组仅有8.5%。COX回归分析，风险比例为3.40.均提示MIBG摄取率降低是痴呆发生的危险因素。这些研究均说明MIBG与认知可能有一定的相关性，但是目前关于此方面的研究较少，两者之间是否具有因果关系，尚需进一步的研究。

2.2 心率变异性分析与认知功能的研究

心电图中两个相邻R波的间期称为R-R间期。心率变异性（heart rate variability,HRV）是一定时间内R-R间期的变化，它是一种无创性评估心脏自主神经功能的方法，根据检查方法不同又可以分为长时程、程短时和瞬时。长时程研究中未发现PD患者HRV与认知的关系。如MAETZLER等[34]分析了PD患者的长时程HRV与认知的关系。他们分析了HRV时域指标RMSSD（相邻RR间期的均方根）、pNN50（RR间期序列中相邻RR间期大于50ms的百分比）和频域指标 LF（低频能量）、HF（高频能量）、LF/HF（低频能量与高频能量比值）等参数，均未发现与MMSE有相关性。而KIM等[35]的长时程HRV研究发现路易体痴呆和阿尔茨海默病轻度认知障碍的患者记忆功能与时域分析的SDNN（RR间期总体标准差）和RMSSD呈负相关，而执行功能与时域分析的RMSSD及频域分析的LF具有相关性，但矫正混杂因素后的回归分析却未能发现这些参数与认知的相关性。SHAH等[36]的一项关于中年男性的研究中发现长时程HRV的LF与语言记忆相关。我们查阅的文献中，未发现PD患者短时程HRV及瞬时HRV与认知关系的研究，但是其他神经退行性疾病及正常老年人的短时程HRV与认知的研究均发现两者具有一定的相关性。例如KASANUKI等[37]发现路易体痴呆患者的短时程HRV分析指标中的 SDNN、pNN5、RMSSD、LF、HF等参数均有明显下降；一项墨西哥社区老年人的研究也发现HRV下降与总体认知功能相关[38]。而瞬时HRV在社区人群中的研究中发现与认知也有一定的相关性。例如MAHINRAD等[39]一项纳入了3583例老年人的研究，发现HRV低者执行功能下降，但记忆功能未发现异常。MAHINRAD[39]认为HRV与认知相关可能的原因有：①高血压、糖尿病等心血管病危险因素，既与认知障碍相关，又与HRV降低有关，这些危险因素可能是两者联系的中介。但有研究矫正了主要的心血管病危险因素后，HRV与认知仍然有相关性。②HRV通过增加心脑血管事件的风险，导致认知功能下降。研究提示没有心血管危险因素的受试者中，不同HRV水平认知功能的差异在随访过程没有改变。因而低HRV可能是自主神经功能障碍导致的脑损害的早期表现。③低HRV可能是自主神经功能障碍导致脑灌注降低的一个表现，或者是已有的脑损害或神经退行性变得一个表现。④低HRV与血压调节异常相关，而血压调节异常又与认知功能障碍相关，可能是低HRV通过影响血压调节，导致了认知下降。总之，虽然在非PD人群中的一些研究提示HRV可能导致认知功能下降，在PD人群中尚未发现两者之间有相关性，但是该方面我们仅发现一研究，且其对认知评估仅采用MMSE评价其总体总体认知功能，没有对其他认知领域评估。如果低HRV通过影响血压调节，进而导致脑灌注减少，引起特定领域的认知功能下降，总体认知功能不一定会受影响。因而PD患者HRV是否与认知功能相关，尚需要进一步高质量的研究。

关于帕金森病心血管自主神经功能障碍和认知相关性及其机制的研究，有助于进一步明确帕金森病认知障碍发生发展规律，有助于PD认知障碍早期诊断，并提供可能的早期治疗靶点。虽然心血管系统自主神经功能障碍不同表现与认知关系均有研究，但各研究对PD患者病程、病情严重程度、其他影响认知功能的合并症等一些混杂因素没有完全匹配，造成研究结论不一致，目前的研究提示两者仅仅是有相关性，但是否具有因果关系，尚不明确。