玫瑰痤疮热点讨论

许阳 骆丹

210029南京医科大学第一附属医院皮肤科

玫瑰痤疮（rosacea）是临床常见面部慢性复发性炎症性皮肤病，严重影响患者的生活质量。通常好发于20～50岁人群，女性多于男性。文献报告在不同国家发病率2%～12.3%［1］，而国内缺乏相应数据。玫瑰痤疮主要表现为反复发作以面中部为主的一过性或持久性红斑，并发毛细血管扩张、丘疹、脓疱、水肿、硬化等，患者可有面部自觉不适，包括干燥感、瘙痒感、灼热感、针刺感、紧绷感、肿胀感、蚁行感和疼痛［1］。2002年美国玫瑰痤疮协会专家委员会按照皮疹特点将玫瑰痤疮分为4型：红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、鼻赘型和眼型；尚有肉芽肿型、暴发型、糖皮质激素诱导型、口周皮炎型、儿童肉芽肿性腔口皮炎型［2］。关于本病病名、病因、发病机制以及治疗方法目前争议较多，我们概述相关文献并就其中几个热点问题表述观点如下。

一、玫瑰痤疮病名是否准确？

玫瑰痤疮是由rosacea acne/acne rosacea翻译而来。1812年，英国Dr.Thomas Bateman首次提出了“rosacea acne”这一疾病。Pubmed检索到第1篇关于“acne rosacea”文献发表于 1885年［3］，此后，Pubmed能检索到文献中acne rosacea或rosacea两种名称均出现。近年来更多文献采用英文名rosacea，有不同地区翻译为“玫瑰斑”。国内学者提议更名为“玫瑰色皮病”，原因在于：①英文名称去掉acne，改为rosacea，与英文名对应，则应去除“痤疮”二字翻译；②玫瑰痤疮与痤疮并非同一种疾病，沿用痤疮二字易误导。我们阅读了文献，认为不应更改，原因在于：①目前仍有部分英文文献采用acne rosacea病名，最新一篇延用此名SCI文章发表于2017年5月［4］；②玫瑰痤疮除累及面部血管外，亦可累及毛囊皮脂腺，表现与痤疮类似丘疹、脓疱等皮损，也可出现玫瑰痤疮与痤疮并存的情况；③玫瑰痤疮发病机制、诊断标准尚有不明之处，如暂无更贴切名称，仍用原名。

二、玫瑰痤疮与敏感性皮肤

敏感性皮肤（sensitive skin，SS）最早于1987年由Maibach提出，称为化妆品不耐受综合征（cosmetic intolerance syndrome，CIS）［5］。目前定义为，面部皮肤一种高反应状态，受到物理、化学、精神等因素刺激时皮肤易出现灼热、刺痛、瘙痒及紧绷感等主观症状，伴或不伴红斑、鳞屑、毛细血管扩张等客观体征［6］。SS可由诸多皮肤病引起，包括玫瑰痤疮、特应性皮炎、接触性皮炎等。玫瑰痤疮诊断标准中次要条件之一即为灼热、刺痛、干燥或瘙痒等皮肤敏感症状，故SS可为玫瑰痤疮前期表现。我们认为，SS为一种状态描述，而非疾病名，经典皮肤病学著作中亦未将SS列为疾病，故建议在临床诊疗过程中应确定为特定疾病如，玫瑰痤疮、特应性皮炎等，而在健康教育过程中可使用SS描述，易于患者理解和接受。

三、玫瑰痤疮发病机制中蠕形螨是病因还是旁观者？

玫瑰痤疮具体发病机制仍不清楚。目前较为统一的认识是，在一定遗传背景基础上，多因素诱导以天然免疫、血管舒缩功能、神经调节异常为主慢性炎症性疾病，这些诱发因素包括蠕形螨感染、糖皮质激素、日晒、乙醇、辣椒等［7］。其中蠕形螨临床镜检阳性结果常被一些临床医师用作玫瑰痤疮诊断的实验室参考。

蠕形螨镜检结果阳性并不能说明面部皮肤病一定由蠕形螨感染所致。蠕形螨是最小节肢动物，为小型寄生螨类一个属，常寄生于哺乳动物毛囊皮脂腺导管上方，目前已知蠕形螨有140余种。两种蠕形螨寄生人类皮肤，为定植于毛囊的毛囊蠕形螨（Demodex folliculorum）与定植皮脂腺的皮脂腺蠕形螨（Demodex brevis）。随着年龄增长，蠕形螨检出率可达到100%［7⁃8］，故蠕形螨镜检阳性并不能作为临床诊断玫瑰痤疮的证据。

蠕形螨生命周期为14～18 d。雄性蠕形螨夜间移至皮肤表面，在毛囊开口处与雌性交配，12 h后雌性蠕形螨在毛囊或皮脂腺处产卵，3～4 d后幼虫孵化，7 d后成为成虫。蠕形螨吞食毛囊皮脂腺角质形成细胞、皮脂等物质，其唾液中一些蛋白酶、脂肪酶可消化这些物质。蠕形螨没有肛门排泄，粪便以结晶方式储存在体内，大量死亡蠕形螨释放体内物质及几丁质外骨骼可促发炎症反应［9⁃10］。蠕形螨在皮肤内正常寄生依靠能逃避固有免疫的能力［8］。蠕形螨表达Tn抗原，这一碳水化合物外衣使其免于免疫监督［9］。蠕形螨还参与毛囊皮脂腺细胞分泌炎症因子如，白细胞介素（IL）8、肿瘤坏死因子（TNF）α、Toll样受体（TLR）表达以及招募炎症细胞过程［11⁃12］。另外蠕形螨表面共生芽孢杆菌（bacillus oleronius）分泌芽孢杆菌蛋白与玫瑰痤疮炎症发生密切相关。有研究发现，红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者皮脂分泌减少，蠕形螨密度增加，而芽孢杆菌蛋白表达增加［10］。细胞实验已证实，芽孢杆菌蛋白可通过IP3通路激活中性粒细胞，促进前炎症因子IL⁃1β和IL⁃6释放，诱发炎症反应［13］，故推测蠕形螨及其表面共生的芽孢杆菌均参与玫瑰痤疮发病。

1961年，Ayres等［14］首次发现玫瑰痤疮患者中蠕形螨感染增加。经标准表面皮肤活检术（standardized skin surface biopsy，SSSB）检查，每平方厘米超过5个蠕形螨密度认为和玫瑰痤疮有关。SSSB方法检测正常人皮肤蠕形螨平均数目为每平方厘米0.7个，玫瑰痤疮患者中平均10.8个，而丘疹脓疱型患者中则平均36个［11］。过度增殖蠕形螨呈促炎状态，大量死亡蠕形螨将其肠内容物及几丁质外骨骼释放到毛囊管腔，与角质形成细胞接触后，促发固有免疫或诱导Ⅳ型变态反应［12，15］。对上皮破坏及对几丁质外骨骼免疫识别可激活Th2和（或）Th17，导致中性粒细胞、巨噬细胞活化，造成组织损伤［12］。而新的微环境可能更加适合蠕形螨生长和代谢，进一步引发更强免疫反应，进入恶性循环后，玫瑰痤疮临床症状持续加重。故蠕形螨皮肤镜检阳性结果并不能证实蠕形螨感染与皮肤病关联，需进一步量化密度，而这需要借助SSSB技术或新近皮肤影像学手段如反射式共聚焦激光扫描显微镜（RCM）。已有研究显示，玫瑰痤疮患者每10 mm2皮损处蠕形螨数目为40.90+20.9，而正常对照人群皮肤密度仅为4.11+6.4，单个毛囊中蠕形螨平均数目为2.63+0.77，而正常人群仅为0.77+0.98，差异有统计学意义［16］。另一项研究荟萃了23项相关临床研究后有类似结论［17］，在丘疹脓疱型、红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮中蠕形螨密度明显增加。故认为蠕形螨密度增加与玫瑰痤疮发生密切相关。

但有研究并不支持蠕形螨的致病作用。有报道显示，蠕形螨密度与油性皮肤有关，而与是否患有玫瑰痤疮无关［15］。国内亦有学者用16S rRNA高通量基因序列分析研究了红斑期酒渣鼻患者和健康人面部皮肤微生物组组成，发现两者组成并无显著差异［18］。从流行病学角度，蠕形螨与玫瑰痤疮关系不符合Henle⁃Koch原则也不符合Hill病因学标准，尚不能认为蠕形螨即为玫瑰痤疮致病微生物。另一些非抗蠕形螨及芽孢杆菌的药物，如异维A酸对于玫瑰痤疮具有良好治疗作用，也间接反映蠕形螨存在是伴随作用而非关键因素。综合文献结果，可认为蠕形螨是玫瑰痤疮非充足病因。皮肤微生物组和皮肤免疫之间存在交互对话（cross⁃talk），两者平衡保持了皮肤正常生理功能。而玫瑰痤疮发病是微生物组与皮肤免疫双方面失衡、相互促进、级联放大的结果。

四、抗生素的抗炎作用

玫瑰痤疮系统治疗中抗生素具有一定疗效，而较多抗生素都具有抗感染及非特异性抗炎作用，包括四环素类、大环内酯类、甲硝唑、夫西地酸等。除抗感染作用外，四环素类抗生素可抑制基质金属蛋白酶（MMP），包括MMP⁃1、2、8、9、13表达、下调促炎性细胞因子（TNF⁃α、IL⁃1β、IL⁃8、IL⁃10及 TGF⁃β）、抑制中性粒细胞趋化、抑制肉芽肿形成、抗血管增生、减少NO合成酶活性［19］，降低激肽释放酶5活性，减少活性抗菌肽生成［20］。这些抗炎作用是有效治疗玫瑰痤疮机制之一。亚抗菌剂量多西环素治疗，是将抗菌作用和抗炎作用分开，将血浆药物浓度控制在敏感菌MIC以下。有研究发现，与常规剂量100 mg相比，亚抗菌剂量每日40 mg多西环素治疗中重度玫瑰痤疮疗效与之相当［21］。在两项随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究中，537例受试者接受每日40 mg多西环素治疗3周后炎性皮损好转，16周疗效显著，且无出现光敏感及念珠菌性阴道炎不良反应［22］。另一项研究中，1 197例患者口服每日40 mg多西环素治疗12周后75%患者面部红斑明显好转［23］。美国食品药品监督管理局已批准40 mg/d多西环素治疗玫瑰痤疮。

对＜16岁及四环素类抗生素不耐受或者禁用患者，可选用大环内酯类抗生素。已证实，阿奇霉素可抑制促炎性细胞因子，包括IL⁃1、IL⁃6、IL⁃8、IL⁃10和TNF⁃α释放、下调NF⁃κB表达，并抑制白三烯B4发挥非抗感染的抗炎作用［19］。

甲硝唑除广谱抗厌氧菌外，可在体外抑制中性粒细胞活性和活性氧（ROS）生成［19］。故口服及外用甲硝唑治疗玫瑰痤疮有效。夫西地酸可抑制趋化作用以及淋巴细胞对多种丝裂原反应，并可抑制IL⁃1、IL⁃2、IL⁃6、TNF⁃α等细胞因子产生［24］，能消除细菌所致组织水肿、渗出、变性、坏死等炎症反应［25］。动物研究发现，夫西地酸乳膏外用对于小鼠皮肤屏障损伤后炎症反应有明显抑制作用，降低包括IL⁃1α在内炎症因子表达［26］。临床治疗玫瑰痤疮有效［27］。伊维菌素是抗寄生虫药物，亦可下调IL⁃8、LL⁃37、HBD3、TLR4和TNF⁃α表达，具有抗非感染炎症反应作用［28⁃29］。但国内尚无合适剂型外用药物上市。

上述药物均有基础或临床研究提供其治疗玫瑰痤疮证据。近有报道显示，抗病毒药物亦可减轻玫瑰痤疮临床症状，可能与其非抗感染抗炎作用有关。1例10年玫瑰痤疮病史患者，治疗单纯疱疹病毒感染口服阿昔洛韦期间，玫瑰痤疮症状完全缓解，但停药复发，重复服药，症状再次缓解，推测可能与阿昔洛韦抑制吲哚胺-2，3-二氧化酶、NO合成酶、VEGF及其受体VEGFR2以及抑制TLR2有关［28］。综上所述，在治疗玫瑰痤疮过程中，抗生素使用一方面在于抗感染，另一方面在于抗非感染性炎症反应。除多西环素外，目前尚无其他系统研究发现合适剂量美满霉素、阿奇霉素口服有抗炎但不抗菌作用，故在系统治疗时尽可能依据指南选用多西环素，将不良反应降至最低。而外用药物中使用甲硝唑、夫西地酸疗效与双方面抗炎作用有关。

五、异维A酸使用机制与契机

30年前，异维A酸用于治疗玫瑰痤疮。其主要机制是缩小皮脂腺体积、减少其数目、抗血管增生、抗纤维化作用并可下调TLR2表达［30］，而TLR2异常表达是玫瑰痤疮发病机制中重要环节［29］。TLR2可识别皮表微生物，如毛囊蠕形螨、表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌产物，促进丝氨酸蛋白酶激肽释放酶5（KLK5）合成并增强加其活性，进而使LL⁃37表达上调，进一步激活下游多条炎症通路，参与玫瑰痤疮发生。

有研究报道，每日口服异维A酸20 mg治疗玫瑰痤疮，1个月后患者面部临床症状、丘疹脓疱数目、红斑指数、皮脂水平均明显降低［31］。但为避免系统用异维A酸所致皮肤瘙痒、干燥等症状，更多研究采用了低剂量口服。早期低剂量口服异维A酸可预防鼻赘形成［32］。

《中国玫瑰痤疮诊疗专家共识》［7］推荐异维A酸作为鼻肥大增生型患者首选系统治疗以及丘疹脓疱型患者在其他疗效不佳者二线选择，我们认为，从治疗机制而言，每日0.15～0.3 mg/kg异维A酸可作为丘疹脓疱型、鼻赘型玫瑰痤疮初始治疗方案，其抗炎、抗血管生成、抗纤维化及抗皮脂腺增生作用可有效缓解症状、减缓进程，但需全面衡量、综合考虑，与患者充分沟通。另尚需更多大样本临床随机双盲对照研究探讨不同剂量异维A酸对不同型别玫瑰痤疮临床疗效，期待治疗指南中对维A酸类药物相关信息的更新。

综上所述，玫瑰痤疮作为近年重新重视的疾病，相关基础及临床研究较多，发病机制、临床诊断标准、分型、药物及非药物治疗均有诸多争议之处。篇幅受限，不能详尽，仅就几个方面总结现有研究成果，并提供部分个人观点；期待百家争鸣、百花齐放。

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