PPARα与2型糖尿病性骨质疏松的相关性研究进展

李兴艳 杜勇军

广西医科大学第三附属医院关节外科， 广西 南宁 530031

随着我国人民生活方式的改变和人口老龄化日益严重，糖尿病与骨质疏松症的患病率逐年递增，这两种疾病均严重影响人民的生活质量和生存年限，特别是2型糖尿病并发骨质疏松，大大加重社会卫生的负担，同时两种疾病的发病机制也存在复杂的关系。糖尿病性骨质疏松(diabetic osteoporosis, DOP)是指糖尿病并发骨量减少，骨组织显微结构受损，骨脆性增加，易发骨折的一种全身性代谢性骨病。1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者发生骨折的风险均高于正常同龄人，并且T2DM是骨质疏松性骨折的一个危险因素，这可能与骨代谢异常、高葡萄糖毒性、体重指数、胰岛素抵抗等多因素有关。

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors, PPARs) 是核激素受体家族中的配体激活受体，属配体诱导型核受体，具有三种亚型，其被活化后具有调节体内血糖平衡、抗炎、脂肪分化及骨代谢等多种生物学效应。研究发现[1]激活PPARα对骨吸收影响不大，对骨形成稍抑制或促进作用，目前相关机制尚不明确。本文拟从PPARα对T2DM患者骨代谢的影响研究进展进行综述。

1 2型糖尿病患者的骨代谢改变

糖尿病性骨质疏松(diabetic osteoporosis，DOP)是糖尿病的慢性并发症之一。骨密度(bone mineral density，BMD)的下降在T1DM患者中已得到证实，而T2DM对于骨代谢的影响仍存在争议，但研究发现[2]T1DM和T2DM患者发生骨折的风险均高于正常同龄人，并且T2DM是骨质疏松性骨折的一个危险因素[3]。临床上不论是1型或2型糖尿病患者都发生骨矿含量减少、骨密度降低及出现各种骨质疏松症的临床症状，严重时，甚至可导致病理性骨折[4]。1型糖尿病患者骨量减少和骨质疏松发病率高达48%～72%[5]，2型糖尿病患者代谢性骨病及骨质疏松性骨折的发生率可达20%～60%[6]。T2DM患者易并发骨质疏松，这与骨代谢异常、高葡萄糖毒性、胰岛素抵抗及血管病变等多因素有关[7]，但是具体发病的机制未明。

2 PPARα与2型糖尿骨代谢的关系

2.1 PPARα概述

PPARs是核激素受体家族中的配体激活受体，最早于1990年由Issemann发现和命名[8]。PPARs属2型核受体超家族成员，激活后，与视黄醇类X受体(retinoid X receptor，RXR)形成异二聚体，形成的PPARγ/RXR异二聚体与靶基因启动子上游的PPAR反应元件(peroxisome proliferator responsive element，PPRE)结合，最终调控靶向基因转录过程。目前已知的PPARs家族亚型有三种，PPARα、PPARβ/δ和PPARγ[9]。PPARα属于核激素受体超家族成员，大约含480 个氨基酸，N 端的DNA 结合区(DNA binding domain，DBD) 特异性地结合于靶基因启动子中的PPRE，C 端的配体结合区(ligand binding domain，LBD) 呈螺旋夹心折叠结构。PPARα主要在线粒体较丰富的组织，如肝脏、骨骼肌、肾脏等内高表达，有多种天然配体及合成配体，主要通过与RXR结合形成异二聚体识别特定的DNA 序列、调节靶基因的表达发挥作用[10]。PPARα受体激活后，具有降脂肪、抗炎、改善细胞内皮功能以及减少糖尿病患者视网膜病变发生等生理作用[11-12]。

2.2 PPARα与胰岛素抵抗对2型糖尿病骨代谢的影响

胰岛素抵抗 (insulin resistance, IR)是指机体对正常浓度胰岛素的生理利用度下降，胰岛β细胞所分泌正常水平的胰岛素不能发挥下游生物代谢的作用，导致胰岛素敏感组织(骨骼肌、肝脏、肌肉、脂肪组织等)对葡萄糖的摄取和利用率降低，从而使机体代偿分泌过多的胰岛素，导致血液中高胰岛素含量升高产生高胰岛素血症，是导致T2DM及其并发症发生的主要因素，骨质疏松是易发并发症之一[7,13]。胰岛素的抵抗及不足，引起蛋白质合成途径出现障碍，骨基质合成降低，同时刺激成骨细胞的作用降低，导致骨细胞对胶原合成能力降低，骨吸收速度增加，骨细胞数量减少，进而导致BMD水平降低[14]。胰岛素抵抗不仅抑制胰岛素信号通路，而且破坏骨骼肌的结构和功能，包括纤维化，纤维化主要是骨骼肌细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的过度沉积，而胶原蛋白是最主要的沉积蛋白[15]。研究发现[16]，人和动物肌肉IR 病理过程中，胶原蛋白发生沉积。

游离脂肪酸(free fatty acids，FFAs)是诱发IR和脂毒性的主要因素。PPARα主要作用是通过调控脂肪酸代谢相关基因来调节脂类代谢，减少系统中甘油三酯(triglyceride,TG)和FFAs的水平，可间接改善胰岛素抵抗[17]。Haluzík等[18]发现，PPARα激活后可通过多种机制改善啮齿动物的胰岛素抵抗，同时增加胰岛素的敏感性，可能机制包括减少非脂肪组织的异位脂质沉积，减少循环脂肪酸和甘油三酯等途径改善胰岛素敏感性。Jeong等[19]认为PPARα激动剂非诺贝特，可能通过增加细胞内的脂肪分解，防止脂肪细胞肥大，改善胰岛素抵抗，并证实内脏脂肪组织脂肪酸β氧化，而导致脂肪细胞减少和胰岛素敏感性增强。另有学者报道PPARα的激活可改善肥胖/胰岛素抵抗动物模型的胰岛素敏感性，但其对人类胰岛素敏感性的影响却不太明显，这可能是由于PPARα在人类肝脏和肌肉中普遍低表达有关[20]。目前PPARα的激活对改善人类骨骼肌的胰岛素抵抗仍无定论，这仍是改善胰岛素抵抗研究热点之一。

2.3 PPARα与氧化应激对2型糖尿病骨代谢的影响

氧化应激是指机体内高活性分子如活性氧(reactive oxygen species, ROS) 和活性氮(reactive nitrogen species,RNS) 产生过多或消除减少，从而导致机体组织损伤，在糖尿病患者中氧化应激水平升高[21]。氧化应激是糖尿病患者并发症发生、发展的重要因素之一，其通过多种途径，增加细胞内活性氧，激活的炎症通路，最终诱发血管、肾脏和心脏等器官病变，同时也影响着糖尿病患者骨代谢过程[22]。Zhong等[23]发现晚期氧化蛋白产物(advanced oxidation protein products，AOPPs)显著抑制大鼠成骨细胞增殖和分化，降低碱性磷酸酶活性。同时Baek等[24]认为氧化应激刺激破骨细胞增殖，同时释放炎症介质，加速骨吸收。另外王小菊等[25]研究发现高糖可通过增加成骨细胞胞内ROS生成，而诱导成骨细胞凋亡、降低增殖，认为氧化应激可能在糖尿病性骨代谢异常中发挥重要作用。

PPARα是一种配体活化的转录因子，与靶基因启动区的PPAR 反应元件结合，通过转录上调抗氧化基因的表达，从而发挥抗氧化作用[26]。PPARα激动剂贝特类药物，可引起过氧化物酶体增殖，提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和过氧化氢酶活性的表达，而达到抗氧化效果[27]。另有报道[28]PPARα激活后，可降低RAS活性，影响ROS产生。因此，氧化应激可作为PPARα与DOP中介，那么PPARα干预氧化应激从而调控DOP的机理具有很大的探索空间，这将为DOP的预防和干预提供新的思路。

2.4 PPARα与其他相关因素对2型糖尿病骨代谢的影响

PI3K/Akt及NF-κB信号通路参与着骨髓间充质干细胞增殖及分化过程，对成骨细胞与破骨细胞之间的平衡有着一定调控作用[29]。PPARα的激活可通过PI3K/Akt及NF-κB等信号通路来影响着成骨细胞及破骨细胞的增殖、分化[30-31]。PI3K/Akt信号通路是胰岛素调控血糖平衡的关键道路之一，同时发现激活PI3K/Akt信号通路可改善胰岛素抵抗程度，这样一来可以间接抵抗IR所致的骨质疏松[32]。PPARα激动剂可以通过抑制SAPK/JNK和NF-κB通路所介导的巨噬细胞中IL-6分泌，同时也可减少3T3-L1脂肪细胞中TNF-α分泌来抑制炎症，并且减少细胞因子的释放，从而抑制IR的发展，最终影响骨代谢的平衡[33]。但目前关于PPARα与调节骨代谢相关信号通道的研究较少，具体机制仍不详。

3 展望

综上所述，激活PPARα不仅可改善血脂水平，而且一定程度上有改善胰岛素抵抗而増敏的作用。此外，氧化应激是T2DM患者并发骨质疏松的重要原因之一，而PPARα的激活具有抗氧化作用。PPARα的激活还可以通过PI3K/Akt及NF-κB等信号通路来参与着骨髓间充质干细胞增殖、分化以及骨代谢。因此，研究PPARα对2型糖尿病骨代谢的影响，为研究糖尿病性骨质疏松提供了新的方向。