双膦酸盐与狄诺塞麦治疗PMOP的“药物假期”EMAS立场声明要点解读

2018-01-19孔西建

中国骨质疏松杂志 2018年8期

孔西建

河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)骨质疏松诊疗中心，河南洛阳 471002

双膦酸盐包括阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸，由于它们抗骨折的证据充分，所以被确定为治疗绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症的一线药物[1-3]。狄诺塞麦是受体激活物核因子kappaB配体(receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand,RANKL)的抑制剂，也是一种非常有效的抗骨吸收化合物，能够有效减少脊椎、非脊椎和髋部骨折风险(分别为68%、20%和40%)[4]。尽管双膦酸盐在降低骨折风险方面发挥了重要作用，但是，它们的不良反应也引起人们关注[5]，如胃肠道不良反应，急性流感样反应，心房颤动，下颌骨坏死(osteonecrosis of the jaw，ONJ)和非典型股骨骨折(atypical femoral fracture,AFF)[2,4-7]等。这个立场声明从骨折风险方面、可能的益处方面、减低诸如ONJ和AFF不良事件风险方面突出显示，并进行了系统分析。提供了 “药物假期”方面的建议，特别是：药物假期最适合的病人类型，药物假期最佳的时长，可能重新开始治疗的时机以及重启治疗选择的药物，为双膦酸盐和狄诺塞麦治疗骨质疏松症提供了有力帮助，现重点介绍如下。

1 研究方法

1.1纳入标准和排除标准

回顾分析了随机对照试验资料，包括大于50岁的绝经后妇女和男性骨质疏松症患者，调查分析了在骨密度、骨转换标志物、临床椎体骨折、椎体形态骨折、非椎体骨折以及中止双膦酸盐和狄诺塞麦的疗效。如果有以下情况，研究被排除在外:①试验是非随机的;②双膦酸盐中止期少于一年;③没有对照组;④试验不是在人类中进行;⑤双膦酸盐中断后，使用另一种抗骨质疏松的药物;⑥合并有肿瘤或其它代谢性骨疾病患者，如Paget病，或正在接受糖皮质激素治疗的病人。

1.2检索方法

用MEDLINE, Scopus, EMBASE and Cochrane 数据库，检索在骨密度、骨转换标志物、骨折方面，评估中止双膦酸盐和狄诺塞麦治疗后临床效果，随机进行对照分析。检索终止到2017年1月31日。搜索项目为：(“alendronate” or “risedronate” or“zoledronic acid” or “zoledronate” or“denosumab”)和(“discontinuation” or “duration” or “holiday” or “stop” or “withdrawal”)。选择文摘及抽取全文资料，三位研究者用the Newcastle-Ottawa Scale (NOS)量表分别进行偏倚风险评估，通过讨论解决争议，如果需要可增加其他研究者帮助。

1.3数据提取

三个独立的研究者收集了所有的合格资料，随后进行提取登记：①第一作者;②出版年;③分析研究者国家;④研究持续时间;⑤药物假期持续时间;⑥双膦酸盐或狄诺塞麦的剂量;⑦对每组(干预和治疗)参与者的数量、年龄、中止双膦酸盐或狄诺塞后(药物假期)对腰椎和髋部骨密度、骨转换标志物、椎体骨折和非椎体骨折的影响。

1.4报告指南

本系统的评审遵循首选系统荟萃分析报告项目 (preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA)指南。

2 资料分析

2.1阿仑膦酸钠

“阿仑膦酸钠假期”的标志性研究是长期扩展骨折干预试验(fracture Intervention trial，FLEX)，1099名绝经后骨质疏松妇女阿仑膦酸钠治疗5年 (5 mg/d，2年；然后10 mg/d，再用3年)，然后，非盲法随机分三组延长5年治疗[阿仑膦酸钠5 mg/d (n=329)或10 mg/d (n=333)或安慰剂(n=437)]。FLEX研究显示阿仑膦酸钠中止5年与延长10年治疗相比，导致腰椎(-3.74%)、总髋关节(-2.36%)和颈部(-1.94%)骨密度显著下降；血清骨吸收标志物CTX，以及骨形成标志物P1NP和骨特异性碱性磷酸酶水平均增加，分别增加到55.6%，59.5%，28.1%(在这些研究中，阿仑膦酸钠组之间相关参数无统计学意义)[14]。阿仑膦酸钠10年的持续延长试验，出现了55%临床脊椎骨折的风险下降[(安慰剂是5.3%，阿仑膦酸钠组2.4%，相对风险(RR)0.45,95%可信区间(CI)0.24～0.85]，但是，在形态学椎体骨折的发病率上无统计学差异(安慰剂对照组11.3%，阿仑膦酸钠组9.8%，RR0.86,95%CI0.60～1.22)。临床或形态计量学的非脊椎骨折无统计学意义。值得注意的是，那些中止5年治疗患者的骨密度和BTM值，并没有回到他们治疗前的状态[14]。

对FLEX数据的因果分析(a post-hoc analysis)显示，在阿仑膦酸钠疗效与股骨颈T值之间相互关联，特别是股骨颈T值≤-2.5，阿仑膦酸钠延续治疗与安慰剂对照组比较，非椎骨骨折显著减少 (相对风险度0.50,95%可信区间0.50～0.96)，T值高的患者没有任何受益。股骨颈T值与阿仑膦酸钠相关椎骨骨折的风险及疗效无相关性，也没有检测到腰椎T值和阿仑膦酸钠功效的相关性。年龄越大，骨折增加的风险越大(相对危险率为1.54[95%CI1.26～1.85]，每5年增加)[19]。

在另一项研究中[15]，中止5年阿仑膦酸钠治疗组(20 mg/d，2年；5 mg/ d，3年，然后是5年的安慰剂n=83)与连续10年的阿仑膦酸钠治疗组 [剂量为10 mg/d (n=86)或5 mg/d (n=78)] 与基线相比较，在剂量为10 mg/d或5 mg/d的10年治疗中，腰椎骨密度(bone mineral density,BMD)分别增长13.7%和9.3%，中止5年组腰椎BMD维持增长了9.3%。股骨颈BMD的增加分别为5.4%(10 mg/d，连续10年)、2.8%(5 mg/d，连续10年)和1.5%(中止治疗5年)。BTM水平，在阿仑膦酸钠(10 mg/d)治疗组低于绝经前水平，但是，在中止组中增加，仍然在基线水平以下。这三个组之间的脊椎形态学骨折发生率没有统计学意义，这与FLEX研究的结果一致[15]。

在一项对正常骨量早期绝经期妇女的研究中，一组用20 mg/d阿仑膦酸钠治疗两年，然后停用3年；另一组5 mg/ d阿仑膦酸钠连续5年治疗，在腰椎、髋部及全身骨密度方面，同样对绝经后的骨质流失起到保护作用。BTM趋向于逆转，但其浓度仍然比治疗前低40%～60%[16]。没有骨折资料显示。

一项丹麦绝经前妇女的研究(n=108)[17](腰椎BMD从- 2.0 SD～2.0 SD，绝经前正常值)，随机分配参与者口服阿仑膦酸钠(2.5～20 mg/ d) 2年、4年或6年之后，分别进行7年、5年、3年中止治疗。9年后，与安慰剂相比，在腰椎BMD分别增加3.8%、5.9%和8.6%，显然，骨质流失的速度是可比的。CTX和骨钙蛋白的浓度趋向于回归治疗前水平值，并且，在停药7年后仍然持续减少。

在另一项绝经后初期妇女的前瞻性研究中[18]，连续阿仑膦酸钠治疗(5 mg/d) 6年(n=90)、4年(n=86)、2年 (n=94)的治疗之后,4年组与2年组分别服用安慰剂2年、4年，这三组与接受6年安慰剂组对照(n=132)，在6年的时间里，两个阿仑膦酸钠停用组比安慰剂组腰椎和全髋部骨密度值(腰椎BMD值：2年治疗组提高+2.9%和4年治疗组提高+5.1%)有更大的提高，但是，低于连续6年阿仑膦酸钠治疗组。尽管中断了2年和4年，与治疗前相比，骨吸收仍然被抑制(分别下降-50.6%和-44%)，接受连续阿仑膦酸钠治疗组下降-68%。

在上述所有的阿仑膦酸钠扩展试验中，没有出现ONJ或AFF的病例。

关于男性骨质疏松症，没有发现符合入选标准的系统回顾研究。

2.2唑来膦酸

在对绝经后妇女HORIZON骨折延伸试验(PFT)中，一个6年唑来膦酸(每年一次，每次5 mg)(n=616)治疗组(Z6组)，与3年唑来膦酸治疗后中止3年组(n=617，Z3P3组)对照，Z6组治疗降低了新的形态计量学椎体骨折49%[3.0%接受6年继续治疗与6.2%中止治疗组对照(OR0.51，95%CI0.26～0.95)]，两组之间的临床骨折、形态计量学非椎体骨折无统计学意义。与治疗前股骨颈BMD值相比，Z6组比Z3P3组较好(分别为4.5%和3.1%，P<0.01)。腰椎BMD类似的收益分别为12.1%和10.1%，两组间无统计学意义。在Z3P3组BTM略有增加，但低于治疗前值。值得重视的是，两组均无AFF报告，Z6组仅有1例ONJ记录[20]。与FLEX研究原理一样，事后对PFT试验的系统分析显示，患者的髋部和股骨颈T值>-2.5，没有骨折事件，风险因子没有增加，唑来膦酸治疗3年后中止治疗,依然骨折风险较低[22]。

另外一个9年和6年唑来膦酸治疗的研究表明，9年的唑来膦酸治疗在骨折风险、BMD、BTM方面没有收益。相比之下，9年的唑来膦酸组少量增加了严重的和非严重的心律不齐。必须强调的是，两组均无ONJ和AFF确诊[21]。这个研究提出，超过6年的唑来膦酸治疗没有进一步预期的收益。

男性骨质疏松症记录中，没有发现满足系统分析的入选标准研究。

2.3利塞膦酸钠

一个多国参与的利塞膦酸钠临床试验(VERT-MN)，一组为398例患者用每天5 mg利塞膦酸钠治疗3年后停药1年，另一组361例患者接受安慰剂使用。利塞膦酸钠组与对照组相比形态计量学椎体骨折下降46%(RR0.54，95%CI0.34～0.86)。利塞膦酸钠组没有增加非椎体骨折风险，利塞膦酸钠组较对照组股骨颈及腰椎BMD明显增加(分别为2.32%和2.6%)。利塞膦酸钠组BTM比治疗前水平增加，与对照组没有区别[23]。

在一个VERT-MN的延伸试验中，利塞膦酸钠(5 mg/d)治疗7年组(n=31)，与先安慰剂5年,然后服用利塞膦酸钠(5 mg/d)2年组对照(n=30)。两组均中止利塞膦酸钠治疗1年，中止治疗1年后，两组腰椎BMD和股骨颈BMD保持或轻度增加，然而总髋和大转子BMD下降。两组骨吸收增加程度类似，接近安慰剂组5年时(开始利塞膦酸钠治疗前)水平。这个研究标明利塞膦酸钠累积效果较小，可能是由于它的骨亲和力较弱所致。没有椎体骨折报告，没有ONJ和AFF报告[24]。

男性骨质疏松症记录中，没有发现满足系统分析的入选标准研究。

2.4伊班膦酸钠

排除重复后，搜索192个结果，没有符合系统分析的包含标准研究文献。

2.5狄诺塞麦

排除重复后，搜索到450个结果，1篇文章题目和摘要被复习。然而，由于是回顾性设计所以被排除。

3 问题分析

3.1临床问题1：患者需要“药物假期”吗？

不久前，双膦酸盐假期的概念被提出，这些年来得到了广泛推广。药物假期的依据在于两点：第一，延长双膦酸盐治疗没有额外受益；第二，延长双膦酸盐治疗可能增加不良事件的发病率。

当阿仑膦酸钠完成持续5年治疗后，再额外延伸阿仑膦酸钠5年治疗，仅仅在临床椎体骨折方面显示疗效和额外受益(与5年药物假期对照)，没有任何椎体和非椎体形态学骨折的受益[14]。同样地，每年一次的唑来膦酸静脉滴注3年后，再进一步延伸3年治疗(与3年的药物假期对照)，形态学椎体骨折风险降低，但是，无临床椎体骨折或任一类型的非椎体骨折减少[20]。然而，阿仑膦酸钠和唑来膦酸延伸治疗似乎仅仅在患者髋部骨折风险方面有益，尤其是这些髋部T值<-2.5和老年患者[19,22]。9年唑来膦酸延伸治疗没有得到进一步受益[21]。

目前，与双膦酸盐和狄诺塞麦关联的ONJ和AFF是主要焦点。ONJ最初报道的是接受大剂量静脉注射双膦酸盐的晚期癌症患者[25]，不久后被认为，以任何方式接受双膦酸盐的任何患者都将成为主要关注问题。然而，缺乏双膦酸盐与ONJ相关性证据，事实上，上述有关阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠RCTs实验已经证明不增加风险，在接受口服双膦酸盐治疗的患者ONJ的发生率大约为1∶10 000到1∶250 000[26]。

长期使用双膦酸盐与AFF之间也有联系[12]，双膦酸盐能显著抑制骨重塑，这是一种骨骼修复微损伤的基本过程。最近的一项研究[27]，研究了小梁骨微损伤的差异：①接受双膦酸盐治疗的骨质疏松患者;②未经治疗的骨质疏松性骨折(骨折对照)患者;③无骨折(非骨折对照)的健康人。通过使用同步加速器的X射线微CT机和图像分析技术, 检测股骨头样本的密度和穿孔体积 (即区域完整的骨小梁断裂,归因于破骨细胞活动)和微裂隙(即微骨折、30～100 μm长度)。这项研究提示，双膦酸盐可以引起微裂隙的积累而减少骨的强度，从而可能导致骨折。

重要的是，已有学者提出，不间断的双膦酸盐使用是AFF主要的风险因素。可能阿仑膦酸钠比利塞膦酸钠高[(RR1.9 (95%可信区间为1.1～3.3)]，女性比男性高3倍[RR3.1(95%可信区间1.1～8.4)][28]。然而，不管在骨头中长期存在多少药物量，一旦药物停用后，这种风险迅速降低，(在最后一次使用双膦酸盐后每年降低70%风险)[12]。一项研究回顾了美国食品药品管理局(FDA)的不良事件报告系统(FAERS)的报告数据显示，从1996年至2011年，双膦酸盐使用和股骨骨折不愈合的相对比率(PRR)为4.51(95%CI3.44～5.92)[29]。瑞典一项研究表明[28]，AFF的相对风险随着双膦酸盐持续时间的增加而增加，在经过四年的治疗后，达到126.0(95%CI55.1～288.1)。然而，另一项研究表明[30]，长期双膦酸盐使用(即超过4年)与非创伤性股骨转子下骨折的风险较低。由于AFF的罕见性，据统计，每10 000例高危患者中，108例髋部骨折(从300例预期)和750例其他部位骨折被双膦酸盐治疗而阻止，而只有3例的转子下骨折是意料之外的[31]。

对绝经后妇女使用狄诺塞麦连续8年治疗的1542名患者，进行了安全性和有效性分析，结果只有5例ONJ和1例AFF。所有部位的BMD继续增加，所有部位的骨折风险仍然很低[11]。

肌肉骨骼疼痛曾被认为是双膦酸盐引起的副作用。由于它可以在任何治疗点出现，因此延长双膦酸盐的治疗持续时间与增加它的风险没有特别的关系[32]。

双膦酸盐另一个副作用是心房颤动(AF),主要是The HORIZON PFT提出的[33]。其他的研究[34-36],得出了相互矛盾的结果：在任何情况下,不确定因果关系,不存在剂量和治疗持续时间的依赖关系。

口服双膦酸盐的另一个主要担忧是食管癌或胃癌。然而,根据最近的一项系统回顾，在接受双膦酸盐治疗的男性和女性患者中，没有增加食管癌或胃癌风险的证据。在一个前瞻性开放随机研究中，利塞膦酸钠显著降低了铁蛋白浓度，进而引起更高的心血管风险，然而,缺乏其因果关系的证据。

总之，双膦酸盐临床额外扩展治疗的安全问题，没有引起高度重视，因此，关注双膦酸盐的安全性非常重要[37-40]。

3.2临床问题2：谁是中止治疗的对象？合适的药物假期时长是多少？

第二个需要回答的重要问题是，长期双膦酸盐治疗后，应关注“药物假期”的合适患者人群。这个问题的答案应该是个性化的,应该依据双膦酸盐的长期疗效、安全性和特殊病人所存在的骨折风险。阿仑膦酸钠治疗超过5年和利塞膦酸钠、唑来膦酸治疗超过3年的所有患者，可以考虑中止治疗。没有对伊班膦酸钠作任何建议[41]。如果病人治疗前或治疗期间没有任何骨折或骨折风险很低，骨密度股骨颈T值≥-2.5，年龄< 70岁，没有引起骨质疏松症的相关疾病和服用相关药物，增加骨折的风险较低，应考虑“药物假期”[41-42]。鉴于FRAX尚未广泛评估正在接受治疗的多数患者，这个工具不能应用于药物假期判断[43]。

适当的停药期尚不清楚，应该是个性化的,医生应该考虑停药时测量的BMD，以及病人的特点，如年龄、吸烟习惯和跌倒的风险因素。一般情况下，2～3年是一个合理的停药周期。如果骨吸收标志物增加(高于正常的绝经前水平以上)，尽管一年期BTM变化与阿仑膦酸钠停药后骨折风险不相关，推荐每年测量BTM和恢复治疗[41]。如果停药时期内发生任何骨折，或者可能出现另一个影响骨密度状况因素 (如疾病或药物)，病人应该及早重新评估[42-43, 45]。利塞膦酸钠治疗的患者,应该考虑较短的“药物假期”，因为停药一年以上，可能导致保护的重大损失[23-24]。

近期，关于中止狄诺塞麦,提出了一些担忧，即停药后出现临床椎骨骨折的病例报告，提示可能出现反弹效应[46]。最近的一项研究(n=82)表明，狄诺塞麦中止一年后 (治疗完成8年后涨幅分别为16.8%和6.2%,与基线比较)，腰椎BMD下降6.7%，髋部下降6.6%。在为期一年的停药观察期内，8例患者(9.7%)不断骨折(其中，脊椎7.3%，股骨颈1.2%，桡骨远端1.2%)[47]。然而，引起这种反弹现象确切的发病机制还不清楚。这些患者的临床风险状况和管理需要关注。另外，狄诺塞麦停用后出现高钙血症也被报道过[49]。

3.3临床问题3：谁是重启治疗的对象和药物？

双膦酸盐或狄诺塞麦停用后应该重新评估临床症状、新发骨折和骨折风险因素[42, 45]，个性化的考虑每一个患者想法及具体病情；建议测量BMD和BTM[2](尤其是骨吸收标记物,如血清CTX)；如果发生任何新的骨折，BMD下降(股骨颈T值≤-2.5)，可以重新开始抗骨质疏松治疗[42-45]。青壮年人骨吸收标志物升高，尽管在参考范围之内，可以及时恢复治疗[2]。

如果已经决定治疗的重启,选择包括双膦酸盐、狄诺塞麦[51-53](狄诺塞麦引起更大的BMD收益和BTM抑制[51-52])、特立帕肽[53]、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)[53]、雷奈酸锶[54]或绝经后激素治疗(MHT)[55]。迄今为止，还没有一个重启双膦酸盐抗骨折疗效治疗后，接下来进行“药物假期”的试验研究。此外,没有持续超过十年的双膦酸盐试验,而且没有查询到，经过3年到5年的双膦酸盐治疗改换为其他疗法的研究。因此,重启治疗应该个体化，考虑病人的状况，双膦酸盐治疗的持续时间，其他抗骨质疏松药物疗效和安全性的特点[1-2, 51-55]。因为这种疾病是一种终身疾病，所以，为任何一个骨质疏松症患者,设计一个长期的治疗计划是非常重要的。按照国际骨质疏松基金会科学顾问委员会的权威推荐，选择药物顺序为，更强的同级别的双膦酸盐，然后选择注射抗骨吸收双膦酸盐[57]，或者选择同化激素类药物。应用特立帕肽治疗后，应该选择抗骨吸收药物，以便维持特立帕肽的治疗效果[53, 57]。

4 结果

系统地回顾了有关中止双膦酸盐对骨折风险影响的现有数据,以及其可能降低不良反应风险的益处，制定了以下双膦酸盐药物假期的建议:

4.1药物假期的最佳患者人群

个性化的方案，应该考虑双膦酸盐的长期疗效，以及它们的安全性与特殊病人骨折风险。患者治疗前或治疗期间没有骨折，患者的骨折风险很低，股骨颈T值≥-2.5，年龄< 70岁，没有引起骨质疏松的相关疾病，不存在骨折风险增加，可以考虑“药物假期”。

4.2最佳的药物假期时长

同样的,应该个性化的制定药物假期最佳时长。应该一并考虑病人的特征，包括患者的年龄和跌倒史，并尊重病人选择权和知情权。一般来说，2～3年是一个合理的药物假期，服用利塞膦酸钠的患者应该考虑短期(1年)药物假期。但是，在药物假期期间，任何病人发生一个新的骨折，强烈建议重新检查BMD，化验BTM，应该立即重新评估或重启治疗。

4.3选择重启治疗的药物

药物假期后，双膦酸盐和其它抗骨质疏松药物包括狄诺塞麦，特立帕肽， SERMs，MHT和雷奈酸锶，可以重新选择应用。重启治疗或者发生骨质疏松性重要事件之后(如新发骨折, BMD突然下降)，应该为每位抗骨质疏松治疗的患者制定一个个性化的长期治疗方案。