大剂量阿司匹林联合阿托伐他汀钙对急性脑梗死患者临床疗效观察及对血栓弹力图和C反应蛋白的影响

脑梗死是我国中老年人群的常见病、多发病，具有高致死率和致残率，阻止脑梗死急性期病情进展对预后意义重大。阿司匹林与阿托伐他汀两种药物单用及联合应用的临床疗效已获得了循证医学验证。但两种药物联合治疗急性脑梗死有效治疗剂量问题尚没有统一的规定。2014年的指南建议对发生卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）的中重度颅内动脉狭窄患者应用325 mg的固定剂量，预防长期应用剂量为75～150 mg/d[1]，然而在我国，临床中因担心出血风险而多是应用阿司匹林50～100 mg/d作为预防或是治疗量。2015年指南建议对于非心源性缺血卒中患者，无论是否伴有其他动脉粥样硬化证据，推荐高强度他汀类药物长期治疗，以减少卒中和心血管事件风险[2]。本文旨在探讨急性脑梗死后第1周应用阿司匹林300 mg联合阿托伐他汀钙40 mg治疗方案的疗效，以期为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年7月1日-2016年7月1日在聊城市中心医院的神经内科住院患者120例，均符合急性脑梗死的诊断标准[1]。纳入标准：①发病年龄40～80岁，错过溶栓的时间窗或有溶栓的禁忌证；②全部病历均经颅脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）证实为急性脑梗死，以肢体活动障碍和言语障碍为主要表现，无意识障碍，患者可以口服药物治疗；③高血压、糖尿病、吸烟、高脂血症者均可入选；④所有患者知情并自愿签署同意书。排除标准：①有活动性消化道溃疡病；②有严重心、肝、肺、肾等基础病，体质衰弱或恶病质；③近期有活动性出血、出血性疾病，有出血素质或出血倾向，特别是有脑出血史；④近期有手术或外伤史；⑤使用抗血小板药物、抗凝剂和纤溶剂的患者。研究方案递交院内伦理委员会审核并通过后开始本研究。

1.2 方法 按随机数字表方法将120例纳入患者分为大剂量组60例，对照组60例。两组患者均需记录年龄、性别、合并症、吸烟史、既往脑梗死病史等基础情况。终止标准：观察期间患者出现颅内及消化道出血、严重胃肠道反应、皮肤黏膜出血、过敏反应等严重不良反应或并发症。

大剂量组给予阿司匹林（商品名：阿司匹林，批准文号：H20050059，拜耳医药保健有限公司）300 mg联合阿托伐他汀钙40 mg（北京嘉林药业股份有限公司，国药准字 H19990258）口服，1次/天，治疗7 d；后改为阿司匹林100 mg联合阿托伐他汀钙20 mg口服，1次/天，治疗7 d。对照组给予阿司匹林100 mg联合阿托伐他汀钙20 mg口服，1次/天，治疗14 d。两组患者均给予基础治疗：长春西丁注射液改善脑动脉硬化、丹红注射液改善脑循环、依达拉奉注射液清除氧自由基，并适当对症治疗。

所有患者治疗前及治疗14 d后均进行血栓弹力图（thrombelastogram，TEG）和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）检测。TEG测定方法：空腹抽取静脉血3 ml，测定TEG的主要参数——凝血反应时间（reaction time，R）、血细胞凝集块形成时间（kinetics of clot development，K）、血细胞凝集块形成速率（α角）、最大血块强度（maximum intensity of blood clots，MA）。CRP测定方法：空腹抽取静脉血3 ml，用胶乳增强免疫透射比浊法测定。

1.3 疗效观察 ①首先进行基础值的均衡性分析，比较两组患者年龄、性别、合并高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、高脂血症、吸烟、既往脑梗死病史等情况，和CRP、TEG、NIHSS评分，判断是否具有可比性。②两组患者治疗前及治疗14 d后均给予美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分，评估两组疗效。③两组患者治疗前及治疗14 d检测TEG和血浆CRP，评估两组疗效。④所有患者入院时及随访3个月后行改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分，评估急性期两种治疗方案对3个月后患者恢复情况的影响。⑤3个月后随访，评估两组再发缺血性事件发生率。⑥评估两组患者住院期间出血、胃肠道反应、严重过敏反应等不良反应发生率。

1.4 统计学方法 使用SPSS 19.0统计软件进行分析。先对基础值进行均衡分析，判断两组基础情况是否具有可比性。计量资料以表示，两组间比较采用t检验，不符合正态分布则用中位数（四分位数）表示，两组比较采用非参数检验，计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 两组基础值的均衡性分析 所有患者年龄为40～80岁，平均（62.81±11.61）岁，大剂量组平均年龄（60.60±10.55）岁，对照组平均年龄（64.58±9.68）岁。所有患者中男68例，其中大剂量组35例，对照组33例；女52例，大剂量组25例，对照组27例。两组患者年龄、性别、合并高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、吸烟、既往脑梗死病史等情况比较，差异均无显著性，具有可比性（表1）。

2.2 两组患者治疗前后NIHSS评分比较 大剂量组和对照组治疗前NIHSS评分分别为17（15，20）分、16（13，19）分，比较差异无显著性。治疗14 d后大剂量组和对照组NIHSS评分分别为12（9，15）分、14（12，16）分，两组NIHSS评分较治疗前均显著降低，且大剂量组较对照组降低更显著，比较差异有显著性（P＜0.05）。

2.3 两组患者治疗前后TEG主要参数比较 治疗前两组TEG各值比较，差异无显著性。治疗14 d后R值、K值均大于治疗前，α角、MA值均小于治疗前，比较差异有显著性（P＜0.05）。治疗14 d后大剂量组和对照组比较，TEG各数值接近，比较差异无显著性（表2）。

2.4 两组治疗前后血浆CRP水平比较 大剂量组和对照组治疗前血清CRP水平分别为（19.42±1.35）mg/L、（19.43±1.78）mg/L，比较差异无显著性。治疗14 d后大剂量组和对照组NIHSS评分分别为（5.04±1.05）mg/L、（8.87±1.36）mg/L，两组血清CRP水平较治疗前均显著降低（P＜0.05），且大剂量组较对照组降低更显著，比较差异有显著性（P＜0.01）。

2.5 两组3个月后mRS评分比较 大剂量组和对照组治疗前mRS评分分别为3（2，4）分、3（2，5）分，比较差异无显著性。治疗后大剂量组和对照组mRS评分分别为1（0.3，2）分、1（0.5，3）分，与治疗前比较，差异有显著性（P＜0.05），治疗后组间比较，差异亦有显著性（P＜0.05）。

2.6 不良事件发生率 治疗期间，所有患者均未出现颅内及消化道出血、严重皮肤黏膜出血、过敏反应等严重不良反应或并发症。3个月后随访，大剂量组有2例再发缺血性事件，占3.33%，对照组有5例再发缺血性事件，占8.33%。两组比较，差异有显著性（P＜0.05）。

表1 两组患者危险因素评估比较

表2 两组治疗前后TEG主要参数比较

3 讨论

颈动脉粥样硬化及在其基础上形成的颈动脉狭窄是导致脑梗死的主要原因之一[3]。阿司匹林是目前公认的治疗脑梗死急性期的口服药物，其作用机制是通过抑制环氧化酶和TXA2的合成和释放，降低血小板聚集。大剂量阿司匹林对纤溶有抑制和促进双向效应，促纤溶活性占主要作用，阿司匹林还有抑制炎症、影响NO的生成、抗动脉粥样硬化、抗氧化、对抗自由基等作用[4]。

他汀类药物具有良好的抗凝、抗氧化、抗炎作用，治疗动脉粥样硬化斑块具有显著疗效[5-6]。近年有学者在急性卒中模型中发现，他汀类药物可缩小卒中面积和促进神经功能转归，且作用强度与剂量相关，为用大剂量阿托伐他汀治疗急性缺血性卒中提供了依据[7]。临床观察发现，卒中发生前服用及卒中急性期开始使用他汀类药物治疗，均可显著改善早期和晚期预后[8-9]。韦朝霞等[10]研究证实，阿托伐他汀钙40 mg，1次/天，强化治疗2周，之后20 mg长期维持的治疗策略疗效确切。

CRP是检测炎症反应的灵敏指标，其水平高低决定于动脉粥样硬化的严重程度，可作为动脉粥样硬化患者发生心脑血管事件风险性的预测因子[11]。因此，测定血清CPR在一定程度上可了解急性脑梗死的严重程度。本研究显示，治疗后大剂量组CRP值明显低于常规剂量组，提示阿司匹林和阿托伐他汀具有降低CRP的作用。

TEG检测血液高凝状态，其指标变化对监测药物（如抗凝剂、止血剂、抗纤溶剂等）治疗效能、评估疗效、预后及探讨脑血管病发病机制等方面均有一定意义[12-13]。凝血反应时间（R）表示血样置于TEG分析仪内到第一块纤维蛋白凝块形成所需时间，血细胞凝集块形成时间（K）表示初始血凝块形成至血凝块到达一定程度所需时间，血细胞凝集块形成速率（α角）表示血凝块从形成点至描记图最大曲线弧度做切线与水平线之间的夹角，最大血块强度（MA）表示血凝块的最大强度及血凝块的稳定性。当血液凝固性增高时，R、K值减少，MA、α角值增大，反之血液凝固性降低[14]。凡R、K值低于正常下限，或α角、MA值高于正常上限，则表示为血液高凝状态。急性期脑血管病存在血液凝固性改变，脑梗死组呈高凝状态，而脑出血组呈低凝状态，同时伴有纤溶功能亢进的改变。梗死灶越大（除大面积梗死组外）、梗死灶越多及发生在深穿支部位的梗死，其TEG呈高凝状态改变越明显[15-16]。本研究中两组患者经两周治疗后R值、K值均大于治疗前，α角、MA值则小于治疗前，提示治疗后两组患者血液高凝状态均得到改善。治疗后大剂量组与对照组比较TEG各数值接近，未出现血液低凝，提示出血风险较小。加大剂量后患者并未出现严重不良反应或其他不良反应。

本研究结果表明，急性脑梗死后第1周给予大剂量阿司匹林联合阿托伐他汀钙治疗较常规剂量治疗效果更好，能进一步提高治疗有效率，改善NIHSS评分，改善血栓弹力图指标，降低脑梗死急性期血液高凝状态且出血风险小，降低血浆CRP水平，能明显改善mRS评分，降低再发缺血性事件发生率。但此研究结果可能与样本量小有关，本研究是随机分组，不是双盲试验，在临床患者的评分中不能完全排除主观性，因此，可在此基础上进行大样本的临床研究。

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